سیستم دوپامینرژیک و عقده های قاعده ای
در بحث مکانیسم های مولکولی پارکینسون، مســیر دوپامینرژیــک، یکــی از چهــار مســیر اصلــی نورونــی در مغـز و مسـئول اصلـی ایجـاد حرکـت در بـدن اسـت کـه از طریــق آن ناقــل عصبــي دوپامیــن از یــک طــرف مغــز بــه طـرف دیگـر حرکـت می‌کنـد. مسـیر نیگرااسـتریاتال، مسـیر نورونــی دیگــری در مغــز اســت کــه اســتریاتوم را بــه نیگــرا متصـل می‌کنـد. جسـم سـیاه مسـتعد نقـص میتوکندریایـی و التهــاب نورونــی ناشــی از اســترس اکســیداتیو می باشــد. فقــدان نورون هــای دوپامینرژيــك در ســاختار نیگــرا کـه یکـی از علائم اصلـی بیمـاری پارکینسـون اسـت، منجـر بــه کاهــش عملکــرد دوپامیــن می شــود. سیسـتم دوپامینرژیکـی نیگرواسـتریاتال، نقـش بسـیار مهمـی در ســازماندهی عملکــردی عقده هــای قاعــده ای مغــز و کنتــرل حرکتــی دارد.
عقده هــای قاعــده ای
عقده هــای قاعــده ای، یــک سیســتم حرکتــی فرعــی هســتند کــه در ارتبــاط بــا قشــر مغــز و سیســتم قشــری- نخاعــی عمــل می‌کننــد. اعمــال ایــن عقده هــا برنامه ریــزی و کنتــرل طرح هــای پیچیــده حــرکات عضلانی بــوده و جهت هــای حرکــت و توالــی حـرکات چندگانـة پشـت سـر هـم و مـوازی بـرای انجـام ایـن طرح هــا را کنتــرل می‌کننــد. در واقــع، ایــن بیمــاری بــه ســبب اختلال در عملکــرد مراکــزی در مغــز کــه بــه نــام عقده هــای قاعــده ای شــناخته می شــوند بــروز می نمایــد. از نقطـه نظـر فیزیولوژیـک عقده های قاعده ای شـامل یـک قسـمت هسـتة کـودت، پوتامـن و گلوبـوس پالیـدوس در مغـز جلویـی، هسـتة سـاب تالاموس در دیانسـفال و جسـم ســیاه در مزانســفال می باشــد.
جســم ســیاه
جســم ســیاه دارای دو بخــش متراکــم (SNc) و مشــبک (SNr) می باشــد. بــه مجمــوع هسـتة کـودت و پوتامـن، اسـتریاتوم می گوینـد. اسـتریاتوم دریافت‌کننــدة اصلــی آوران هــا بــه عقده های قاعده ای اســت و گیرنده هــای دوپامیــن را بیــان می‌کنــد . در واقــع، بــا توجــه بــه ترشــح گیرنده هــای دوپامیــن، D1 (تحریکــی) و D2 (مهــاری)، دو مســیر بــرای عقده های قاعده ای تعریــف می شــود: مســیر مســتقیم (حــاوی گیرنده هــای D1) کــه ســبب تســهیل حرکــت می شــوند و مســیر غیــر مســتقیم (حــاوی گیرنده هــای D2) کــه نقــش مهــاری در انجــام حــرکات دارد. آزادســازی دوپامیــن از پایانه هــای دوپامینرژیــک اســتریاتوم، ســبب تحریــک مســیر مســتقیم و مهــار مســیر غیــر مســتقیم می شــود.
دلایل تخریب نورون های دوپامینرژيك
ویژگی های فیزیولوژیکی نورون های دوپامینرژيك
نورون هــای دوپامینرژيــك در جســم ســیاه مســتعدترین نورون هــا بــرای آســیب دیــدن در اثــر بیمــاری پارکینســون هسـتند کـه در این صـورت، کاهـش نورون هـای دوپامینرژيك ســبب تضعیــف مســیر مســتقیم عقده های قاعده ای و افزایـش فعالیـت مسـیر غیـر مسـتقیم می گـردد کـه نتیجـة نهایـی آن بـروز اختلالات حرکتـی می باشـد. هرچنـد، مســیرهای مولکولــی سیســتم های درگیــر بــرای همبســتگی بیشـتر بیـن نورون هـای دوپامینرژيـك و پارکینسـون به خوبی مشـخص نیسـت.
دلایل آسـیب زیــاد نورون هــا
بـا ایـن حـال، دلایل زیـادی بـرای آسـیب زیــاد ایــن نورون هــا در پارکینســون وجــود دارد. بـه نظـر می رسـد از دلایل عمـدة آن جریـان زیـاد کلسـیم، نیـاز بالا بـه انـرژی، ريخت شناسـي پیچیـده و متابولیسـم دوپامیــن باشــد. در نتیجــه، ایــن نورون هــا بــه طــور ویــژه مســتعد آســیب تحــت انــواع محرک هــای مختلــف هســتند. ایــن نورون هــا آکســون های بلنــد، باریــک و تقریبا بدون میلیـن دارنـد و تـا حـدود 150000 ترمینـال پیش سیناپسـی در هــر نــورون دوپامینرژيــك وجــود دارد. در نتیجــه، نیــاز بــه انــرژی زیــاد در آنهــا بــرای حمایــت از فعالیت هــای ســیناپتیک، ایجــاد پتانســیل جبرانــی بــرای دپلاریزه در غشـاهای بـدون میلیـن و انتقـال در مسـیر طولانی آکسـونی ضــروری اســت کــه فشــار ســنگینی روی میتوکندری هــا ایجـاد می‌کنـد. همچنیـن، مـواد سـمی کـه بـه تولیـد انـرژی و انتقــال آکســونی آســیب می زنــد ســبب بــروز پارکینســون و کاهــش انتخابــی نورون هــای دوپامینرژيــك می شــود.
کانال هــای کلســیمی
نورون هــای دوپامینرژيــك بــه طــور مســتقل عمــل می‌کننــد و کانال هــای کلســیمی نــوع L ویــژه دارنــد. در اثـر افزایـش غلظـت کلسـیم درون سـیتوزول، نیـاز بـه بافـر کلسـیم کـه از طریـق رتیکولـوم اندوپلاسمیک و میتوکنـدری صــورت می گیــرد، افزایــش می‌یابــد. حفــظ هموســتاز کلســیم در چنیــن شــرایطی مجــددا ســبب افزایــش نیــاز بــه انــرژی و اختلال در عملکــرد میتوکندری هــا می شــود. نقــص انــرژی مرتبــط بــا میتوکندری هــا نیــز، ممکــن اسـت بـه ذخایـر وزیکولار دوپامیـن آسـیب بزنـد. بـه طـور کلـی، افزایـش غلظـت نورون هـای دوپامينرژيـك سـبب افزایــش ســمیت در آن هــا میشــود. به علاوه، متابولیســم دوپامیــن در تعــدادی از مســیرهای درگیــر در پارکینســون مؤثــر اســت کــه می توانــد بــه عملکــرد سیناپســی آسیب بزنــد و فعالیــت میتوکندری هــا را بــه وســیلة مهــار عملکــرد پروتئیــن پارکیــن، تخریــب کنــد.
استرس اکسیداتیو
در مکانیسم های مولکولی پارکینسون، نشت الکترون هــا از زنجیره هــای انتقــال الکتــرون به ویــژه از کمپلکـس I میتوکندریایـی، مولکـول سوپراکسـید را تولیـد می‌کنــد کــه توســط آنزیــم سوپراکســید دســموتاز بــه پراکســید هیــدروژن ، تبدیــل می شــود. بــه دنبــال آن، توسط آنزیم های کاتالاز و پراکسی ردوکسین بــه آب و اکســیژن تجزیــه می گــردد. در شــرایط نقــص میتوکندریایــی و آســیب کمپلکــس I ایــن فراینــد دچــار مشــکل می شــود و تولیــد رادیکال هــای آزاد افزایــش می‌یابــد. همچنیــن، در شــرایط التهــاب نورونــی، ســلول های گلیـال فعـال می شـوند کـه سـبب تولیـد بیشـتر ROS شـده و بــه نورون هــای دوپامینرژیــک آســیب شــدیدتری وارد می‌کننـد. نکتـة دیگـر اینکـه دوپامیـن در درون سـلول از طریــق آنزیــم مونوآمیــن اکســیداز یــا اتواکسیداســیون تجزیــه می شــود. در نتیجــه، دهیدروکســی فنیـل اسـتیک اسـید و هیـدروژن پراکسـید تولیـد شـده و با تبدیــل بــه رادیکال هــای هیدروکســیل بــه ماکرومولکول هــا آســیب می زنــد. دوپامیــن ســیتوزولیک، همچنیــن مسـتعد آسـیب زدن بـه نورون هـای دوپامينرژيـك می باشـد. زیــرا، متابولیســم آن اســترس اکســیداتیو و نیتروزاتیــو را بــا افزایــش ســن تحریــک می‌کنــد. از طرفــی، نورون هــای دوپامینرژیــک، یــک محیــط مســتعد بــرای تولیــد ROS می باشــند بــه طــوری کــه متابولیســم دوپامیــن، هیــدروژن پراکســاید و رادیکال هــای سوپراکســاید ایجــاد می‌کنــد.
اتواکسیداســیون دوپامیــن
اتواکسیداســیون دوپامیــن، مولکولــی را تولیــد می‌کنــد کــه بــه وســیلة واکنــش بــا باقیمانده هــای سیســتئین، بــه پروتئین هــا آســیب می زند. ناکارآمدی میتوکندریایی و آسیب اکسیداتیو میتوکندری هــا، یکــی از اصلی تریــن ارگانل هــای ســلولی تولیــد انــرژی و از اجــزای قدرتمنــد ســلول هســتند کــه از چربی هــا، کربوهیدرات هــا و پروتئین هــا به عنــوان ســوخت اســتفاده می‌کننــد. انــرژی را از طریــق چرخــة تــری کربوکســیلیک اســید و فسفوریلاسیون اکســیداتیو بــه شــکل ATP تولیــد می‌کننــد. در مقایســه بــا گلیکولیــز کــه تنهــا 2 مولکــول ATP تولیــد می‌کنــد، فسفوریلاسیون اکســیداتیو منجــر بــه تولیــد 36 مولکــول ATP از یــک مولکــول گلوکــز می شود. هزینــة ایــن تمایــز در تولیــد ATP، افزایــش تولیــد ROS، ایجــاد ســمیت و آنیون هــای سوپراکســاید می باشد.
فعــال کــردن سیســتم آنتی اکســیدانی
میتوکندری هــا از طریــق فعــال کــردن سیســتم آنتی اکســیدانی شــامل گلوتاتیــون، کوآنزیــم 10Q و سـیتوکروم C، اکسیژن دوبارمنفی را بـه H2O2 و سـرانجام بـه H2O و 2O، تبدیــل می‌کننــد و ســبب از بیــن رفتــن ROS می شــوند. هنـگام ایجـاد نقـص عملکـردی در ایـن سیسـتم، تولید ROS افزایــش می‌یابــد در نتیجــه می توانــد بــه ماکرومولکول هــا ماننـد mtDNA، پروتئین هـا و چربی هـا آسـیب وارد شـود و بـه دنبـال آن اسـترس اکسـیداتیو، نقـص متابولیـک و حتـی مــرگ ســلولی آپوپتوتیــک افزایــش یابــد.
آسـیب میتوکندریایـی
ایــن خطــر بــرای نورون هــای دوپامینرژیــک بیشــتر است. بنابرایــن، میتوکندری هــا نــه تنهــا نقــش کلیــدی در انتقــال الکتــرون و فسفوریلاسیون اکســیداتیو دارنــد، بلکــه آنهــا منبــع اصلــی ســلولی رادیکال هــای آزاد هســتند و در هموســتاز کلســیم و در تنظیــم و تحریــک مســیرهای مــرگ سـلولی مؤثـر می باشند. آسـیب میتوکندریایـی موجـب نکــروز و آپوپتــوز نورون هــا می شــود. ایــن آســیب ها در ســه دسـتة کلـی بحـث می شـوند الـف- اختلالات اولیـه ناشـی از جهـش ژنـی میتوکندریایـی، ب- اختلالات مرتبـط بـا جهـش ژنـی هسـته ای کـه سـبب اختلال در عملکـرد میتوکندریایـی می شـود و ج- اختلالات ثانویـه کـه بـا گذشـت زمـان سـبب افزایــش آســیب میتوکندریایــی می گــردد. بیماری هــای تحلیـل برنـدة عصبـی در دسـتة سـوم قـرار می گیرنـد. در بحث مکانیسم های مولکولی پارکینسون در واقـع، تعـدادی از ژن هـای درگیـر در بیمـاری پارکینسـون، در ایـن مسـیرها و در نقـص عملکـرد میتوکندریایـی مؤثرنـد، بنابرایــن، روی شــبکه های پویــای ســاختار میتوکندریایــی تأثیــر می گذارنــد.
واحدهـای کمپلکـس
پاتولــوژی بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی همبســتگی نزدیکــی بــا تولیــد رادیکال هــای آزاد، نقــص در آنزیم هــا، نفوذپذیــری و آســیب کمپلکس هــای میتوکندریایــی دارد. یافته هــا نشــان می دهـد کـه فعالیـت کمپلکـس I میتوکندریایـی، در جسـم ســیاه و قشــر پيشــاني بیمــاران پارکینســونی کاهــش می‌یابــد. افزایــش آســیب اکســیداتیو و کاهــش ســرعت انتقـال الکتـرون از طریـق زیـر واحدهـای کمپلکـس I ایجـاد می شــود. هموســتاز کلســیم بــه هــم ریختــه، رهایــش ســیتوکروم C از میتوکندری هــا و آســیب DNA در نورون هــا و تولیــد ROS افزایــش می‌یابــد. Ros/Rns می تواننــد بــه همــة بیومولکول هــای اصلـی آسـیب بزننـد، مـرگ سـلولی آپوپتیـک یـا نکروتیـک را آغــاز کننــد و زمینــه بــرای بــروز بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی ماننــد پارکینســون فراهــم شــود.
نقـص در شـکل و عملکـرد میتوکندریایـی
نقـص در شـکل و عملکـرد میتوکندریایـی و افزایـش اسـترس اکســیداتیو کــه آغازگــر آپوپتــوز در بســیاری ســلول ها و مدل هـای حیوانـی اسـت، محـور افزایـش سـندروم متابولیـک، دیابــت و چندیــن اختلال بــا منشــأ تخریــب نورونــی ماننــد بیمـاری پارکینسـون و آلزایمـر می باشـد. بـه طـور ویـژه، کاهـش فزاینـدة نورون هـای دوپامينرژيـك در ناحیة اسـتریاتوم و جسـم سـیاه سـبب بروز علائم بیماری پارکینسـون می شـود. از آنجــا کــه در مراحــل ابتدایــی بیمــاری، نورون هــای دوپامينرژيــك باقیمانــده، کاهــش دوپامیــن ناشــی از مــرگ نورونـی را جبـران می‌کننـد، در نتیجـه، اغلـب علائم بیمـاری زمانــی آشــکار می شــوند کــه تقریبــا 60 درصــد نورون هــای جسـم سـیاه از بیـن رفتـه باشـد و روش هـای درمانـی بعـد از ایــن مرحلــه بــه کار مــی رود .
تقویت سیستم آنتی اکسیدانی
بــه همیــن دلیــل، در اکثــر اوقــات بــه دلیــل شــدت یافتــن بیمــاری، بهبــود شــرایط بــه کنــدی و ســخت صــورت می گیــرد. به علاوه، بــروز مقاومــت دارویــی ســبب پیشــرفت بیشــتر بیمــاری می شــود و نتایــج ناشــی از درمــان را محــدود می‌کنــد. مطالعــات مکانیسم های مولکولی پارکینسون در ســال های اخیـر نشـان می دهـد هـر روشـی کـه سیسـتم آنتی اکسـیدانی را تقویـت کنـد و در جهـت هموسـتاز اکسـیداتیو مؤثـر باشـد، ماننــد تمریــن منظــم، می توانــد به عنــوان یــک روش درمانــی در مقابـل بیمـاری پارکینسـون مطـرح گـردد، بنابرایـن، بـا توجـه بـه تنـوع عوامـل مؤثـر در بـروز بیمـاری از سـویی و همچنیـن شـیوع آن، حتـی در سـنین جوانـی، از سـویی دیگـر بــه نظــر می رســد تحقیــق در ایــن زمینــه بتوانــد در جهــت بهبـود کیفیـت زندگـی افـراد مبتلا مؤثـر باشـد.
منابع:
رضایی، زینب، مرندی، سیدمحمد، علایی، حجت اله، و اسفرجانی، فهیمه. (1398). مکانیسم های مولکولی بیماری پارکینسون. علوم اعصاب شفای خاتم، 8(1 )، 120-128.