ومسموميت با استامينوفن جزء مسموميت هاي شايع در جهان مي باشد. در پزشكي، اولين بار استامينوفن توسط Von Mering در سال 1893 مورد استفاده قرار گرفت. در این مقاله به بررسی ان – استيل سيستئين در مسموميت با استامينوفن خواهیم پرداخت. استامينوفن:

• به عنوان يك داروي مسكن پر مصرف، اولين بار در سال 1955 معرفي گرديد.
• اولين بيمار مبتلا به آسيب كبدي به دنبال مصرف بيش از حد استامينوفن در سال 1966 تشخيص داده شد.
• دكتر Mitchell و همكاران تغييرات متابوليك استامينوفن كه منجر به آسيب كبدي مي شود را براي اولين بار مورد مطالعه قرار دادند.

در انگلستان سهم مسموميت با استامينوفن نسبت به ساير داروها در سال 1976 در حدود 3/14 درصد  و در سال 1990 به 42 درصد افزيش يافت. همين روند در ساير كشورها مثل استراليا و دانمارك نيز اتفاق افتاد. با وجود بي خطر بودن اين دارو در مقادير درماني، مقادير سمي آن در صورتي كه تحت درمان به موقع و كافي قرار نگيرد ؛ باعث اختلالات كبدي و گاه كليوي قابل توجهي مي شود:

• كمتر از 1 درصد از مواردي كه استامينوفن جهت خودكشي در نظر گرفته میشود با مرگ و اختلالات شديد كبدي مواجه هستند.
• 51 درصد از موارد پيوند كبدي، در مراكز فوق تخصصي كبد ناشي از مسموميت با استامينوفن مي باشد.

معرفی ان استيل سيستئين

ان استيل سيستئين يكي از مفيدترين و مؤثرترين آنتي دوت استامينوفن مي باشد، مشروط بر آنكه تجويز دارو در زمان مناسب با:

• مقدار كافي
• كنترل سرعت تزريق

صورت گيرد. انتخاب صحيح بيماران جهت تجويز پادزهر، يكي از مشكلات اصلي درمان مي باشد. بر اساس آن چه كه در حال حاضر در مراكز درماني مرجع مسموميت در دنيا مرسوم است، درمان بر اساس:

• مقدار داروي مصرفي
• سطح پلاسمايي آن با استفاده از نوموگرام Matthew-Rumack

انجام مي گيرد. اگر درمان:

• طي هشت ساعت ابتدايي از مصرف دارو صورت گيرد، نتايج بسيار مطلوب و پيش اگهي بسيار خوب خواهد بود.
• در صورت تأخير در درمان ، نتايج ضعيف تر از حد انتظار خواهد بود.

در برخي از مراكز درماني از جمله در بيمارستان لقمان به علت:

• تعدد بيماران
• فراهم نبودن امكان تعيين سطح پلاسمايي استامينوفن در تمام ساعات شبانه روز
• عدم دسترسي به پاسخ آزمايشات تعيين كننده سطح دقيق پلاسمايي به روش HPLC در دوره طلايي درمان
• تصميم گيري جهت شروع پادزهر بر اساس تاريخچه اي صورت مي گيرد كه از بيمار و همراهان به دست مي آيد.

مسموميت حاد با استامينوفن

با توجه به بررسي اوليه آزمايشات بيماران و مطالعات انجام شده قبلي به نظر مي رسد در موارد مسموميت حاد با استامينوفن، بيماران تمايل دارند که ميزان مصرف استامينوفن را بيش از حد واقعي توصيف كنند؛ به طوري كه اين ميزان با موارد اختلالات كبدي مورد انتظار هماهنگي ندارد. در برخي موارد به دليل:

• ناتواني در تعيين دقيق زمان مصرف و يا گذشتن بيش از 24 ساعت از مصرف، امكان استفاده از نموگرام فراهم نمي باشد و پادزهر بر اساس افزايش سطح ترانس آمينازها و سطح استامينوفن و شرح حال تجويز ميگردد.
• افزايش ترانس آمينازها تحت تأثير فاكتورهاي مختلف مثل بيماري هاي ويروسي كبد قرار دارند؛ تصميم گيري در مورد شروع پادزهر را دچار اشكال مي نمايد.
• در مواردي كه بيش از 24 ساعت از مصرف دارو گذشته باشد، سطوح پلاسمايي استامينوفن به شدت كاهش مي يابند.
• در يك دوره زماني كوتاه ممكن است عليرغم شروع بالقوه آسيب كبدي، هنوز آنزيم ها به ميزان كافي افزايش نيافته باشند.

از آن جا كه تجويز بدون انديكاسيون NAC (N-Acetyl Cysteine) میتواند منجر به:

• هدر دادن مقادير زيادي از وقت
• تحميل هزينه مالي قابل توجه به بيمار و بيمارستان
• بروز عوارض دارويي

شود؛ با توجه به محدوديت هاي موجود در اندازه گيري به موقع سطح پلاسمايي استامينوفن در مراكز اورژانس بيمارستاني و نيز شرايط دشوار تصميم گيري در مورد شروع , NAC شواهد بالینی کامل تر، کمک کننده خواهد بود. در نتيجه لازم است با بررسي دقيق تر شرح حال، فاكتورهاي مؤثر در بروز مسموميت جدي و انتخاب بيماران نيازمند درمان، مورد توجه قرار گيرد. بديهي است كه استفاده از روش هاي استاندارد و پذيرفته شده انتخاب بيماران در اولويت سياست درمان خواهد بود و استفاده از ساير متغيرها به عنوان موارد كمك كننده مطرح مي باشند.

مطالعات آينده نگر

مطالعه به صورت مقطعي و آينده نگر طي سال 1386 روي 170 بيمار مراجعه كننده به اورژانس مسمومين بيمارستان لقمان تهران انجام شد . ملاحظات اخلاقي در مطالعه با مطلع ساختن بيماران از علت نمونه گيري ها، كسب رضايت آگاهانه و عدم دخالت در روند درماني كه توسط پزشك درمانگر شروع شده بود و حفظ اسرار و محفوظات پرونده باليني رعايت گرديد. جامعه هدف شامل افرادي بود كه طبق شرح حال اوليه به قصد خودكشي، مقدار بيش از 5/7 گرم استامينوفن طي فاصله زماني حداقل 4 و حداكثر 24 ساعت مصرف كردند و بر اساس پروتكل موجود در بيمارستان، نياز به بستري و درمان با پادزهر داشتند . اين بيماران سابقه اي از:

• بيماري هاي كبدي ويروسي
• اختلالات متابوليسمي
• بيماري هاي ذخيره اي
• بيماري هاي مزمن كبدي
• نارسايي كبد
• سابقه مصرف حاد
• الكل

نداشتند . استفاده اخير و مزمن از داروهايي كه با متابوليسم استامينوفن تداخل دارد نيز توسط اين بيماران صورت نگرفته بود . نمونه خون اين بيماران تهيه و با EDTA مخلوط گرديد و طي حداكثر 2 ساعت پس از نمونه گيري، پلاسما جدا شده ، با روش HPLC سطح دارو مورد ارزيابي قرار گرفت. در اين بررسي از آب و متانول به عنوان فاز متحرك و از كافئين به عنوان استاندارد داخلي HPLC استفاده گرديد. اطلاعات جمع آوري شده از اين بيماران شامل:

• جنس
• سن
• تعداد دفعات خودكشي
• ميزان مصرف دارو
• فاصله زماني مصرف دارو تا مراجعه
• شروع آنتي دوت با مقادير حاصل از آزمايش
• سطح پلاسمايي استامينوفن آن ها

مورد مقايسه قرار گرفت. سپس:

• انطباق سطوح پلاسمايي بر اساس فاصله زماني مصرف دارو تا نمونه گيري با نموگرام Matthew-Rumack
• موارد مسموميت جدي كه نياز به درمان داشتند بر اساس منحني مشخص میگردد.
• تحلیل داده ها با نرم افزار آماري 13SPSS در سطح معني داري 05/0

مسموميت با استامينوفن

در سنين جواني و اوايل بزرگسالي مسممیت با استامینوفن مشاهده مي گردد ولي قسمت عمده اي از مسموميت هايي كه منجر به مرگ مي شوند در سنين بالاتر مشاهده شده است. با توجه به اينكه:

• سن بالا
• جنسيت مذكر

از فاكتورهاي شناخته شده در خودكشي مي باشد.

شيوع نسبي مسموميت استامينوفن در جنس مؤنث

شايد وجود ذهنيت بي خطر بودن استامينوفن و در دسترس بودن آن باعث شيوع مصرف اين دارو در خانم هاي جوان شده باشد عليرغم شيوع نسبي مسموميت استامينوفن در جنس مؤنث، در اين مطالعه ارتباط معني داري بين جنسيت و شدت مسموميت يافت نگرديد كه با ظهور سطوح سمي دارو در پلاسما و سطوح بالاتر از سطح درماني (20 ميكروگرم در دسي لیتر) سنجيده شده است.

ساعات طلايي درمان

اگر امكان اندازه گيري سطح پلاسمايي استامينوفن طي ساعات طلايي درمان كه به طور متوسط 8 ساعت پس از مصرف دارو مي باشد، با در نظر گرفتن مزاياي درمان نسبت به عوارض عدم شروع آنتي دوت و يا تأخير در شروع درمان لازم است نسبت به آغاز انفوزيون ان – استيل سيستئين تصميم گرفته شود.

مطالعات اخیر

در مطالعه دكتر  Waring و همكاران روي بیماران  مسموم با استامينوفن و مطالعات مشابه مشخص گرديد كه:

• بروز اختلالات كبدي با ميزان دوز داروي مصرفي، بر حسب شرح حال بيمار، به خوبي تناسب دارد.
• در برخي ديگر از مطالعات البته با حجم نمونه كمتر، تناسبي بين دوز اظهار شده توسط بيمار و سطح خوني استامينوفن و ميزان آسيب كبدي يافت نشده است.

در اين مطالعه مشخص گرديد:

• بيماراني كه بر اساس شرح حال تعداد زياد تري از دارو را مصرف كرده اند، اغلب سطوح پلاسمايي بالاتري داشتند.
• در مواردي كه بيمار هوشيار است و مصرف استامينوفن را انكار ميكند سطح خوني مثبت و سمي بسيار نادر مي باشد.
• در ساير بيماران كه سطح هوشياري خوبي ندارند و در كشورهايي مانند انگلستان كه مسوميت استامينوفن شايع است، غربالگري توصیه می گردد.

بررسي هاي بيماران مسموم

• حداقل در 3/0 درصد از اين بيماران كه به صورت عمدي دارو را به عنوان وسيله خودكشي انتخاب كرده اند.
• تاريخچه مثبتي از مصرف استامينوفن نمي دهند، سطح خوني آن بالاتر از مقادير سمي بوده است.
• سميت بالقوه كشنده اين مسوميت، پزشكان را متقاعد میسازد تا در تمام بيماران مسموم سطح استامينوفن غربالگري انجام شود.

بر اساس نتايج اين مطالعه، تعداد موارد اقدام به خودكشي و فاصله زماني مصرف قرص تا نمونه گيري بر روي توكسيك شدن سطح استامينوفن در پلاسما اثر مثبت مي گذارد . تعداد دفعات خودكشي در سابقه بيمار نشانه انگيزه بالاي فرد مسموم در تصميم خود و وضعيت نامطلوب روحي وي مي باشد كه مي تواند منجر به مصرف مقادير سمي دارو گردد.  در مواردي كه:

• بيمار مسموم با تأخير به مراكز درماني مراجعه مي كند نيز احتمال مصمم بودن وي بر تصميم به خودكشي وجود دارد و يا با توجه به بروز علايم مسموميت استامينوفن با تأخير زماني تا حدود 24 ساعت، بيمار زماني به پزشك مراجعه كرده است كه علايم مسموميت با توجه به حجم قابل توجه داروي مصرفي ظهور كرده باشد.
• اگر امكان استفاده از نموگرام در ساعات اوليه مسموميت نباشد، اگر افزايش در ترانس آمينازهاي كبدي ايجاد شده يا علايمي از مسموميت ظاهر شود درمان با NAC الزامي است.
• اگر بيمار فاقد شواهد فوق بود، در مواردي كه بر اساس شرح حال، ميزان داروي مصرفي زياد باشد، سابقه خودكشي با دارو را داشته باشد و همچنين با تأخير و پس از بروز علايم مراجعه كرده باشد، شروع پادزهر مي تواند گزينه مناسبي باشد و در ساير موارد شروع درمان پس از بررسي سطح پلاسمايي دارو ارجح است.

نتیجه گیری

بنابراین در صورتي كه پس از انجام:

• اقدامات اوليه تشخيصي درماني
• بر طرف كردن اضطراب بيمار

مقادير بالاي دارو و مصرف بالاتر از 5/7 گرم، بيمار سابقه خودكشي با دارو داشته باشد با تأخير در مراجعه به مراكز درماني و يا مراجعه پس از بروز علايم روي داده باشد:

• بايد توجه بيشتري به شروع درمان با آنتي دوت یا ان- استیل سیتئین شود.
• در ساير موارد شروع درمان پس از بررسي سطح پلاسمايي دارو ارجح است.

منبع

تقدسی نژاد، فخرالدین، قاضی خوانساری، محمود، حسنیان مقدم، حسین، شادنیا، شاهین، عکاظی، آرش، و مهرپور، امید. (1389). بررسی عوامل تاثیر گذار شرح حال بیماران جهت شروع درمان ان-استیل سیستئین در مسمومیت با استامینوفن. مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی بیرجند، 17(3 (پیاپی 44))، 198-205.

اثر افزودن ان استیل سیستئین به لتروزول در القای تخمک گذاری در زنان نازای مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS : polycystic ovarian syndrome) شایعترین اختلال اندوکرین زنان در سنین بـاروري بـوده وبیشـترین موارد هیپراندروژنیسم و اختلال تخمک گذاري را به خود اختصاص میدهد.

بیماران مبتلا به PCOS دچار مقاومت بـه انسـولین بـوده و تعداد زیادي از آنـان از نـازایی کـه عمـدتاً ناشی از عـدم تخمک گذاري است؛ رنج میبرند. در حال حاضـر داروي خـط اول براي تحریک یا القاي تخمک گذاري در زنان مبتلا به نازایی در این سندرم کلومیفن سیترات اسـت کـه یک تنظیم کننده گیرنـده استروژنی (SERM) است و البته میزان موفقیت آن در موارد مختلف متفاوت گزارش شده است. مقاومت بـه کلـومیفن بـه معناي پابرجـا ماندن عدم تخمک گذاري بعد از درمان استاندارد با دارو در 15-20 درصد از بیماران رخ می دهد.

القــاي تخمــک گــذاري در بیمــاران مبــتلا بــه PCOS

از این رو جستجوي راهکارهایی براي افـزایش موفقیت القاي تخمک گـذاري در بیمـاران مبـتلا بـه نازایی از اهمیت بالایی برخـوردار اسـت. از دیگـر داروهاي مطـرح شده بــراي القــاي تخمــک گــذاري در بیمــاران مبــتلا بــه PCOS، مهارکننده هاي آروماتاز از جمله لتروزول است که همانند کلومیفن، تحریک استروژنی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز را کاهش می دهـد؛ اما این کار را از طریق کاهش بیوسـنتز اسـتروژن انجـام میدهد .هم چنین از مزایاي لتروزول احتمال کمتـر حـا ملگی چنـدقلویی ونیز ضـخامت بیشتر اندومتردر انتهاي دوره درمان است.  همچنین نیمه عمـر آن در حدود 45 ساعت بوده و در مقایسـه بـا کلـومیفن عـوارض ناخواسـته کمتري بربافت هاي هـدف اسـتروژن از قبیل انـدومتر و سـرویکس دارد. لتروزول به عنوان درمان خـط اول القـاي تخمـک گـذاري مـیتوانـد بـه انـدازه کلـومیفن مـوثرباشـد.

میـزان موفقیت لتروزول

در مطالعـات میـزان موفقیت لتروزول در القـاي تخمـک گـذاري 70-84 درصـد ، میزان وقوع بارداري 20-27 درصد و ضـخامت انـدومتر پـس از درمـان بـا لتروزول 7-9 میلیمتر گزارش شده است.

شواهدي وجـود دارد کـه عوامـل افـزایش دهنـده حساسیت بـه انسولین میزان هیپراندروژنیسم و هیپرانسولینمی را در بیماران مبتلا بـه PCOS کاهش میدهند و برالقاي تخمـک گـذاري در این بیمـاران موثرند .  از جملـــه داروهاي مطـــرح شـــده در ایـــن زمینه، ان استیل سیستئین (NAC : N- acetyl- cysteine) است. این دارو مشتق استیله شده اسید آمینه ال-سیستئین است کـه دارویـی کم خطر، ارزان و در دسترس به شمار میرود. این دارو یک منبـع عالی از گـروه هـا ي سـولفیدریل اسـت و در بـدن بـه متابولیت هـا یی تبدیل میشود که تولید گلوتاتیون را تحریک میکنند؛ سم زدایی را می افزایند و مستقیماً رادیکال هاي آزاد را از بین میبرند .

ان استیل سیستئین

NAC  از سالها پیش به عنوان یک موکولیتیک در بیمـاري هاي تنفسی به کار میرفته؛ اما در زمینه هاي دیگراز جمله در سـرطان هـا، بیماري هاي قلبی، اسـتعمال سیگار، مسـمومیت بـا فلـزات سـنگین، جلوگیري از انفولانزا، صرع و مسمومیت با استامینوفن نیزمفید بـوده است. این دارو طیف عملکردي گسترده اي در بدن دارد. از یک سـو بـه واسـطه افـزایش سـطوح سـلولی گلوتـاتیون احیـا شـده، یـک آنتی اکسیدان قدرتمند بشمار میرود و از سوي دیگربرترشـح انسـولین در سـلول هـاي بتـا در پـانکراس و در تنظـیم گیرنـده هـاي انسولین برروي اریتروسیت هاي انسـانی مـوثر است. بـه عـلاوه داراي اثرات ضد آپوپتوز است و می توانـد تـداوم عروقی را حفـظ نموده و عملکردهاي ایمونولوژیک نیز بـراي آن مطـرح شـده اسـت. اثراتی همچون کاهش سـطح انـدروژن سـرم و بهبـود وضـعیت هوموسیستئین وپروفایل چربی در بیمـاران مبـتلا بـه PCOS نیز در مطالعات براي NAC گزارش شده است.

تعیـــین اثـــرافـــزودن NAC بـــه لتـــروزول در القـــاي تخمک گذاري PCOS

لازم به ذکراسـت کـه نیمه عمر این دارو بسیار کوتاه (در حد کمتراز سـه سـاعت) بـوده و در صـورت وقـوع بـارداري، قبـل از لانـه گزینـی از گـردش خـون پاکسازي میشود و لذا داراي اثرات تراتوژن نیست . این مطالعه بـــه منظـــور تعیـــین اثـــرافـــزودن NAC بـــه لتـــروزول در القـــاي تخمک گذاري در زنان نازاي مبتلا به سندرم تخمدان پلـی کیسـتیک انجام شد.

پژوهش:

این کارآزمایی بـالینی روي 40 بیمـار مبـتلا بـه سـندرم تخمـدان پلی کیستیک مراجعه کننده به کلینیک نـازایی طی آذر ماه 1393 لغایت فروردین مـاه 1394 انجام شد.  معیــار ورود بــه مطالعــه شــامل هیستروســالپنگوگرافی طبیعــی، اســپرموگرام طبیعــی همســر و عملکــرد جنســی مناســب خــود و همسرانشان بود. معیار عـدم ورود بـه مطالعـه شـامل وجـود کیسـت تخمدانی بزرگتراز 6 سانتیمتر. سابقه آسـم یا آلـرژي و مصـرف هرگونه داروي موثر بر متابولیسم گلوکز طی سه ماه قبل ازورود بـه مطالعه بود.

مشخصات دموگرافیک بیماران شرکت کننـده شـامل سـن، قـد، وزن، شاخص توده بدنی و همچنین مـدت زمـان نـازایی هـر بیمار ثبت شد. سونوگرافی ابدومینال پایه براي هربیمار در روز سوم سیکل قاعدگی (خود به خود یا القـا شـده بـا پروژسـترون) صـورت گرفت.

نحوه پژوهش:

40 بیمـار بـه صـورت تصـادفی بـه دو گـروه 20 نفـري کنتـرل و مداخلـه تقسـیم شـدند. از روز سـوم تـا هفـتم سـیکل قاعدگی (به مدت 5 روز) گروه کنترل روزانه 5 میلیگرم لتروزول و گروه مداخله 5 میلیگـرم لتـروزول تـوام بـا 1200 میلـی گـرم NAC دریافت نمودند.

در روز 14 سیکل قاعـدگی بیمـاران تحـت سـونوگرافی واژینـال بــراي ســنجش ضــخامت انــدومترو همچنــین تعیــین تعــداد و قطــر فولیکول هاي بالغ قرار گرفتنـد. سـونوگرافی بیمـاران همگی توسـط یک نفر و با یک دستگاه واحد سـونوگرافی انجام شد. در حضور حداقل یک فولیکول با انـدازه مسـاوي وبیشتر از 18 میلیمتر، 5000 واحد hCG داخل عضلانی تزریق شـد ونزدیکـی 12 و 36 و 60 سـاعت بعـد از زمـان تزریـق توصـیه شـد.

روند پژوهش:

همچنــین از روز 17 تــا 28 ســیکل روزانــه 50 میلــیگــرم آمپــول پروژسترون عضلانی تجویز گردید. در روز شـانزدهم بعـد از تزریق hCG  سنجش سطح سرمی β- hCG براي بررسی وقوع بارداري انجام شـد. میزان تخمـک گـذاري و میزان وقـوع بـارداري در هـر گـروه محاسبه و در نهایت مقایسه شد.

در مطالعه حاضر میزان تخمک گـذاري 75درصـد ، میزان وقـوع بارداري 15درصـد و ضـخامت انـدومتر 9/8 میلی متـر تعیـین شـد و افزودن NAC به لتروزول با افزایش معنی دار میزان تخمک گذاري و بارداري همـراه نبـود .

در مطالعـه مـا میـزان تخمـک گـذاري و میـزان وقـوع بـارداري گروه هاي کنترل و مداخله از نظر آماري معنی دار نبود. به عبارتی بـر خلاف نتایج گـزارش شـده در این مقـالات، در مطالعـه مـا افـزودن NAC به لتروزول منجربه بهبود نتایج تخمک گـذاري و بـاروري در بیماران نگردید.

میانگین فولیکـول هـا

همینطـور میانگین فولیکـول هـا ي مشـاهده شـده و ضخامت اندومتردر گروه لتروزول  NAC+ تفاوت آماري معنی دار با گروه لتروزول نشان نداد.

یافته ها مطالعات

یافته هاي متفاوت مطالعه ما ممکن اسـت این فرضیه را مطرح کند. کـه اثـر NAC در ارتقـاي موفقیت درمـان نازایی منحصربـه کلـومیفن اسـت و بـه همین دلیل در همراهی بـا لتروزول که مکانیسم اثرمتفاوتی با کلـومیفن دارد. آثـار مطلـوبی از NAC مشــاهده نشــده اســت. البتــه اثــرمفیــد NAC در همراهــی بــا کلـومیفن نیـزدر. همـه مطالعـات بـه تاییـد نرسـیده اسـت. از جملـه Hashim Abu و همکــارانش 192 زن مبــتلا بــه PCOS مقــاوم بــه کلــومیفن را بــه مــدت ســه ســیکل تحــت درمــان بــا ترکیــب NAC-کلومیفن یا متفورمین-کلومیفن قرار دادند و در پایان بیماران گروه دوم به طور قابـل ملاحظـه اي میزان تخمـک گـذاري و وقـوع تخمک گذاري به طـرز معنی داري در آنهـا بـالاتر بـود. بـه عبـارتی اثربخشی متفورمین در القاي تخمک گذاري برتـر از NAC گـزارش شـد.

در نتیجه

در مجموع در خصـوص آثـار بالینی NAC هنوز شواهد به نفع یا علیه استفاده از این دارو در القـاي تخمک گذاري قوي نیست. از آنجا که اثرات مطلوب درمانی NAC ممکن است محـدود بـه طیـف خاصی از بیمـاران باشـد. لـذا انجـام مطالعه برروي بیماران با شاخص توده بدنی بالا، بیماران بـا مقاومـت به انسولین ویا بیماران مقاوم به کلومیفن توصیه می شـود . همچنین انجام کارآزمایی هاي بـالینی بـا حجـم نمونـه بیشـتر بـراي تعیـین اثـر احتمـالی NAC در افـزایش اثربخشـی لتـروزول پیشـنهاد مـی شــود . به علاوه انجام مطالعـاتی بـا دوز بـالاتر NAC ویا مـدت طـولانی تـر مصرف دارو ممکن است. امید بیشـتري در خصـوص اثربخشـی این دارو در القاي تخمک گذاري برانگیزد.

منبع:

دباغی قلعه، طلعت، محبی، فاطمه، موحد، فریده، پاک نیت، حمیده، و یزدی، زهره. (1395). اثر افزودن ان استیل سیستئین به لتروزول در القای تخمک گذاری در زنان نازای مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی گرگان، 18(3 (پی در پی 59))، 1-6. SID. https://sid.ir/paper/78903/fa

بررسی اثر ان-استیل سیستئین بر پارامترهای اسپرم و میزان آسیب DNA در نمونه های اسپرم منجمد-ذوب شده افراد آستنوزواسپرمی

یكي از ویژگي های منحصر به فرد موجودات زنده، توانایي تولید مثل مي باشد. از این رو، باروری و داشتن فرزند در جامعه بشری از اهمیت به سزایي برخوردار است. ناباروری یک مشكل بالیني جدی در زمینه تولید مثل مي باشد که شیوع بالای این بیماری، اهمیت آن را دوچندان نموده و استرس زیادی را بر زوج های نابارور وارد مي کند. بدین ترتیب سلامت رواني زوجین را تهدید مي نماید. نقص عملكرد اسپرم به عنوان یكي از بزرگترین عوامل دخیل در ناباروری مردان مطرح مي باشد. اختلال در تحرك اسپرم یكي از شاخص های عمده در ناباروری مردان است. به طوری که ناباروری ناشي از بي تحرکي یا کیفیت ضعیف تحرك اسپرم، مشكل اصلي بیماران مراجعه کننده به مراکز درمان ناباروری مي باشد.

روش انجماد اسپرم

حدود 60 سال است که انجماد به عنوان یک روش نگهدارنده اسپرم برای مدت طولاني مطرح مي باشد. با وجود تاریخچه طولاني انجماد اسپرم، میزان بقای اسپرم همچنان محدود بوده و نمي تواند. انتظارات ایده آل را برآورده نماید؛ زیرا فرایند انجماد با ایجاد آسیب های شیمیایي و فیزیكي مانند تولید گونه های فعال اکسیژن در اسپرم موجب آسیب به غشای سلول، اختلال در تحرك اسپرم، ایجاد ناهنجاری های ریختي، آسیب به آکروزوم، قطعه قطعه شدن  DNA و در نتیجه کاهش عملكرد اسپرم مي شود. معمولاً در روش انجماد برای حفظ حیات و تحرك اسپرم و کاهش آسیب، از محیط های انجماد اسپرم استفاده مي شود.

بهبود پارامترهای اسپرم

اخیراً محققان برای بهبود پارامترهای اسپرمي پس از انجماد و ذوب، افزودن برخي از آنتي اکسیدان ها به محیط انجماد اسپرم را در دستور کار خود قرار دادند. با توجه به اینكه انتخاب یک اسپرم مناسب پس از فرایند ذوب جهت استفاده در ICSI (Intracytoplasmic sperm injection) (یكي از تكنیک های لقاح مصنوعي) مي تواند. با درصد حاملگي بالاتر و رشد جنیني بیشتر همراه باشد. دستیابي به اسپرمي با حفظ کیفیت بالا پس از فرآیند ذوب بسیار حائز اهمیت است.

سیستئین اسید آمینه ای با وزن مولكولي پایین حاوی تیول مي باشد. که پیش ساز گلوتاتیون داخل سلولي است. سیستئین به راحتي از غشای سلول وارد شده و باعث افزایش بیوسنتز گلوتاتیون داخل سلولي  -هم در برون تني و هم درون تني- و نیز محافظت لیپیدها و پروتئین های غشایي به علت خواص خنثي کنندگي غیر مستقیم رادیكال های آزاد مي شود.

کمبود سیستئین

مطالعات نشان مي دهند که سنتز گلوتاتیون در شرایط برون تني ممكن است. به علت کمبود سیستئین در محیط کشت دچار نقص شود. که این امر ناشي از ناپایداری بالای گلوتاتیون و اکسیده شدن خود به خودی آن به سیستئین مي باشد.  سیستئین اثر محافظتي در برابر یكپارچگي عملكرد آکروزوم و میتوکندری در برابر انجماد داشته و فعالیت حرکتي اسپرم پس از خروج از انجماد را بهبود ميبخشد. اثبات شده است. که تیول هایي از قبیل گلوتاتیون و سیستئین، مانع از دست رفتن فعالیت حرکتي اسپرم در مایع مني گاو پس از ذوب شده و باعث بهبود قابلیت حیات. حفظ ساختار کروماتین و یكپارچگي غشای اسپرم گاو طي ذخیره مایع مني مي شود.

بررسي اثر آنتي اکسیدان ان-استیل سیستئین

با توجه به مطالب. مطالعه حاضر با هدف بررسي اثر آنتي اکسیدان ان-استیل سیستئین بر محیط استاندارد فریز اسپرم با ارزیابي پارامترهای اسپرمي، قابلیت حیات و میزان شكست DNA اسپرم در بیماران آستنوزواسپرمي انجام شد.

پژوهش

در پژوهش حاضر 20 مرد مبتلا به آستنوزواسپرمي که به منظور درمان ناباروری به مرکز درمان ناباروری جهاد دانشگاهي قم مراجعه کرده بودند. پس از اعلام رضایت برای شرکت در مطالعه انتخاب شدند. نمونه اضافي مایع مني این بیماران پس از انجام اسپرموگرام مطابق با استانداردهای سازمان جهاني بهداشت  و تأیید توسط پزشک متخصص ارولوژیست، جمع آوری گردید. نمونه به دست آمده از هریک از بیماران به سه گروه به شرح زیر تقسیم شد: گروه اول: گروه کنترل؛ گروه دوم: گروه انجماد؛ گروه سوم: گروه انجماد + ان-استیل سیستئین (1 میليگرم بر میلي لیتر) و به مدت یک ساعت در دمای 37 درجه انكوبه گردید.

روند پژوهش

پس از اخذ شرح حال بیماران و سه تا چهار روز پرهیز از مقاربت، یک ظرف استریل و درجه بندی را برای انجام نمونه به بیماران دادند. آنالیز پارامترهای اسپرم هر فرد آستنوزواسپرمي مطابق با استانداردهای سازمان جهاني بهداشت قبل و بعد از فرایند انجماد-ذوب انجام شد.

تلاش برای قابلیت باروری اسپرم از یک قرن پیش آغاز و همچنان ادامه دارد. یافته های مطالعه حاضر نشان دادند که در فرایند انجماد-ذوب، بروز استرس اکسیداتیو که ناشي از بر هم خوردن تعادل بین رادیكال های آزاد اکسیژن و ظرفیت آنتي اکسیداني مایع مني مي باشد. ممكن است. منجر به کاهش کیفیت پارامترهای اسپرمي مردان شود.

استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو شامل: غلبه رادیكال های آزاد تولید شده نظیر رادیكال های هیدروکسیل، آنیون های سوپراکسید و پراکسید هیدروژن بر سیستم دفاع آنتي اکسیدانتي در سلول ها مي باشد. در مطالعه حاضر گروه انجماد کاهش معناداری را در میزان تحرك و تحرك پیشرونده نسبت به گروه کنترل نشان داد. در صورتي که گروه درمان با ان-استیل سیستئین، بهبود قابل توجهي در میزان تحرك نسبت به گروه انجماد داشت. Michael گزارش نمود که ان-استیل سیستئین اثر مثبتي بر تحرك اسپرم دارد.  این اطلاعات با نتایج مطالعه حاضر مطابقت دارند.

تاثیر ان-استیل سیستئین

در مطالعه ای که Oeda و همكاران انجام دادند، بیان نمودند. که تیمار با ان-استیل سیستئین در شرایط آزمایشگاهي باعث افزایش پارامترهای اسپرمي از جمله افزایش میزان حرکت اسپرم ها و همچنین افزایش واکنش آکروزمي در اسپرم ها گردیده و پس از 20 دقیقه انكوباسیون با ان-استیل سیستئین، سطح ROS به طور معناداری کاهش یافته است. در پژوهش دیگری اثر ال-سیستئین بر اسپرم اسب در شرایط انجماد بررسي گشت و گزارش گردید. که این اسید آمینه باعث بهبود پارامترهای کیفي اسب در طول ذخیره سازی در دمای 5 درجه سانتيگراد به مدت 48 ساعت شد. به گونه ای که غلظت 200 مول بر لیتر آن سبب بهبود تحرك پیشرونده. حیات و یكپارچگي آکروزوم اسپرم گردید.  از سوی دیگر، بررسي اثر آنتي اکسیدان های ویتامین E و سیستئین بر پارامترهای اسپرم بیانگر بهبود تحرك اسپرم و سلامت غشای پلاسمایی پس از انجماد مي باشد.

مورفولوژی اسپرم

در مطالعه حاضر نتایج حاصل از ارزیابي مورفولوژی اسپرم های تیمار شده با ان-استیل سیستئین پس از فرایند انجماد-ذوب نشان دادند که در گروه انجماد، کاهش معنا داری در میانگین درصد اسپرم ها با مورفولوژی نرمال نسبت به گروه کنترل رخ داده است. مورفولوژی نرمال اسپرم در گروه انجماد + ان-استیل سیستئین، افزایش معناداری را نسبت به گروه انجماد نشان داد. در طول روند انجماد-ذوب، آسیب به غشای سلول باعث نقص و تغییرات مورفولوژیكي و آسیب های ساختاری و عملكردی به اسپرم می شود. در نتیجه موجب کاهش توان باروری اسپرم مي شود.

تأثیر ان-استیل سیستئین بر مورفولوژی نرمال اسپرم

در مورد تأثیر ان-استیل سیستئین بر مورفولوژی نرمال اسپرم ها. مطالعات In vivo وجود دارد که در جدیدترین آنها نشان داده شده است. که این آنتي اکسیدان مي تواند باعث بهبود مورفولوژی اسپرم ها در بیماران آستنو تراتوزواسپرمي شود. جدا شدن سلول های زنده از مرده امر بسیار مهمي است. که همواره مورد توجه محققان مي باشد. به دلیل استرس های ناشي از ذوب و انجماد. همواره نگه داشتن تعداد سلول های زنده پس از این پدیده از نظر کلینیكي بسیار مهم مي باشد. از این رو مطالعات متعددی با استفاده از آنتي اکسیدان های مختلف در مورد میزان زنده ماني اسپرم پس از انجماد و ذوب ، انجام دادند. همواره محققان به دنبال پیدا کردن راهي برای افزایش کیفیت اسپرم هستند. در این مطالعه. میانگین درصد قابلیت حیات اسپرم در گروه انجماد نسبت به گروه کنترل کاهش معناداری یافت.

از سوی دیگر، قابلیت حیات اسپرم در گروه انجماد + ان-استیل سیستئین، افزایش معناداری را نسبت به گروه انجماد نشان داد.

یافته های پژوهش

در تأیید یافته های پژوهش حاضر، اسدپور و همكاران  نشان دادند که ان-استیل سیستئین مي تواند در موش هایي که با استات سرب آلوده شده بودند، باعث افزایش معنادار تحرك و قدرت زنده ماندن اسپرم شود.هم چنین در مطالعه خلیلي و همكاران اثر غلظت های مختلف اسیدهای آمینه سیستئین بر اسپرم قوچ مغاني در شرایط انجماد بررسي شد و مشاهده گردید که این اسید آمینه سبب بهبود قابل توجه حرکت پیشرونده اسپرم، حیات و یكپارچگي غشای آکروزوم اسپرم شده است.  در پژوهش مذکور، میانگین درصد آسیب DNA در گروه انجماد + ان-استیل سیستئین، کاهش معناداری نسبت به گروه انجماد داشت.پس در این راستا، در مطالعه ای که Lopes و همكاران پیرامون اثربخشي ان-استیل سیستئین بر پارامترهای اسپرم انجام دادند، گزارش گردید. که میزان آسیب به ROS در شرایط آزمایشگاهي به میزان قابل توجهي کاهش که این امر را با کاهش در گونه های فعال اکسیژن مرتبط دانستند.

تاثیر آنتي اکسیدان ها

بنابراین تصور مي شود که استفاده از آنتي اکسیدان هایي مانند ان- استیل سیستئین بتواند باعث کاهش عوامل استرس زا مانند ROS و در نهایت کاهش آسیب DNA شود.

نتایج

نتیجه حاصل از این مطالعه بیانگر آن بودند که ان-استیل سیستئین به عنوان یک آنتي اکسیدان بسیار قوی، دفاع مؤثری علیه رادیكال های آزاد داشته و سبب افزایش درصد تحرك کل، تحرك پیشرونده اسپرم، مورفولوژی نرمال، حیات سلول و کاهش فراگمانتاسیون  DNA  پس از فرایند انجماد-ذوب در افراد آستنوزواسپرمي مي شود؛ بدین صورت که بر اسپرم انسان در برابر آسیب ناشي از واکنش پراکسیداسیون لیپیدی غشا که در محیط های انجمادی اسپرم به وقوع مي پیوندد، اثر حفاظتي دارد؛ بنابراین مي توان چنین نتیجه گیری کرد که اضافه نمودن این آنتي اکسیدان موجب بهبود عملكرد اسپرم مي شود.

منبع:

جنتی فر، راحیل، پیروزمنش، حمید، و جنتی فر، زینب. (1399). بررسی اثر ان-استیل سیستئین بر پارامتر های اسپرم و میزان آسیب DNA در نمونه های اسپرم منجمد-ذوب شده افراد آستنوزواسپرمی. مجله دانشگاه علوم پزشکی قم، 14(12 )، 32-40. SID. https://sid.ir/paper/377902/fa