در بحث مکانیسم های مولکولی پارکینسون، مســیر دوپامینرژیــک، یکــی از چهــار مســیر اصلــی نورونــی در مغـز و مسـئول اصلـی ایجـاد حرکـت در بـدن اسـت کـه از طریــق آن ناقــل عصبــي دوپامیــن از یــک طــرف مغــز بــه طـرف دیگـر حرکـت می‌کنـد. مسـیر نیگرااسـتریاتال، مسـیر نورونــی دیگــری در مغــز اســت کــه اســتریاتوم را بــه نیگــرا متصـل می‌کنـد. جسـم سـیاه مسـتعد نقـص میتوکندریایـی و التهــاب نورونــی ناشــی از اســترس اکســیداتیو می باشــد. فقــدان نورون هــای دوپامینرژيــك در ســاختار نیگــرا کـه یکـی از علائم اصلـی بیمـاری پارکینسـون اسـت، منجـر بــه کاهــش عملکــرد دوپامیــن می شــود. سیسـتم دوپامینرژیکـی نیگرواسـتریاتال، نقـش بسـیار مهمـی در ســازماندهی عملکــردی عقده هــای قاعــده ای مغــز و کنتــرل حرکتــی دارد.
عقده هــای قاعــده ای
عقده هــای قاعــده ای، یــک سیســتم حرکتــی فرعــی هســتند کــه در ارتبــاط بــا قشــر مغــز و سیســتم قشــری- نخاعــی عمــل می‌کننــد. اعمــال ایــن عقده هــا برنامه ریــزی و کنتــرل طرح هــای پیچیــده حــرکات عضلانی بــوده و جهت هــای حرکــت و توالــی حـرکات چندگانـة پشـت سـر هـم و مـوازی بـرای انجـام ایـن طرح هــا را کنتــرل می‌کننــد. در واقــع، ایــن بیمــاری بــه ســبب اختلال در عملکــرد مراکــزی در مغــز کــه بــه نــام عقده هــای قاعــده ای شــناخته می شــوند بــروز می نمایــد. از نقطـه نظـر فیزیولوژیـک عقده های قاعده ای شـامل یـک قسـمت هسـتة کـودت، پوتامـن و گلوبـوس پالیـدوس در مغـز جلویـی، هسـتة سـاب تالاموس در دیانسـفال و جسـم ســیاه در مزانســفال می باشــد.
جســم ســیاه
جســم ســیاه دارای دو بخــش متراکــم (SNc) و مشــبک (SNr) می باشــد. بــه مجمــوع هسـتة کـودت و پوتامـن، اسـتریاتوم می گوینـد. اسـتریاتوم دریافت‌کننــدة اصلــی آوران هــا بــه عقده های قاعده ای اســت و گیرنده هــای دوپامیــن را بیــان می‌کنــد . در واقــع، بــا توجــه بــه ترشــح گیرنده هــای دوپامیــن، D1 (تحریکــی) و D2 (مهــاری)، دو مســیر بــرای عقده های قاعده ای تعریــف می شــود: مســیر مســتقیم (حــاوی گیرنده هــای D1) کــه ســبب تســهیل حرکــت می شــوند و مســیر غیــر مســتقیم (حــاوی گیرنده هــای D2) کــه نقــش مهــاری در انجــام حــرکات دارد. آزادســازی دوپامیــن از پایانه هــای دوپامینرژیــک اســتریاتوم، ســبب تحریــک مســیر مســتقیم و مهــار مســیر غیــر مســتقیم می شــود.
دلایل تخریب نورون های دوپامینرژيك
ویژگی های فیزیولوژیکی نورون های دوپامینرژيك
نورون هــای دوپامینرژيــك در جســم ســیاه مســتعدترین نورون هــا بــرای آســیب دیــدن در اثــر بیمــاری پارکینســون هسـتند کـه در این صـورت، کاهـش نورون هـای دوپامینرژيك ســبب تضعیــف مســیر مســتقیم عقده های قاعده ای و افزایـش فعالیـت مسـیر غیـر مسـتقیم می گـردد کـه نتیجـة نهایـی آن بـروز اختلالات حرکتـی می باشـد. هرچنـد، مســیرهای مولکولــی سیســتم های درگیــر بــرای همبســتگی بیشـتر بیـن نورون هـای دوپامینرژيـك و پارکینسـون به خوبی مشـخص نیسـت.
دلایل آسـیب زیــاد نورون هــا
بـا ایـن حـال، دلایل زیـادی بـرای آسـیب زیــاد ایــن نورون هــا در پارکینســون وجــود دارد. بـه نظـر می رسـد از دلایل عمـدة آن جریـان زیـاد کلسـیم، نیـاز بالا بـه انـرژی، ريخت شناسـي پیچیـده و متابولیسـم دوپامیــن باشــد. در نتیجــه، ایــن نورون هــا بــه طــور ویــژه مســتعد آســیب تحــت انــواع محرک هــای مختلــف هســتند. ایــن نورون هــا آکســون های بلنــد، باریــک و تقریبا بدون میلیـن دارنـد و تـا حـدود 150000 ترمینـال پیش سیناپسـی در هــر نــورون دوپامینرژيــك وجــود دارد. در نتیجــه، نیــاز بــه انــرژی زیــاد در آنهــا بــرای حمایــت از فعالیت هــای ســیناپتیک، ایجــاد پتانســیل جبرانــی بــرای دپلاریزه در غشـاهای بـدون میلیـن و انتقـال در مسـیر طولانی آکسـونی ضــروری اســت کــه فشــار ســنگینی روی میتوکندری هــا ایجـاد می‌کنـد. همچنیـن، مـواد سـمی کـه بـه تولیـد انـرژی و انتقــال آکســونی آســیب می زنــد ســبب بــروز پارکینســون و کاهــش انتخابــی نورون هــای دوپامینرژيــك می شــود.
کانال هــای کلســیمی
نورون هــای دوپامینرژيــك بــه طــور مســتقل عمــل می‌کننــد و کانال هــای کلســیمی نــوع L ویــژه دارنــد. در اثـر افزایـش غلظـت کلسـیم درون سـیتوزول، نیـاز بـه بافـر کلسـیم کـه از طریـق رتیکولـوم اندوپلاسمیک و میتوکنـدری صــورت می گیــرد، افزایــش می‌یابــد. حفــظ هموســتاز کلســیم در چنیــن شــرایطی مجــددا ســبب افزایــش نیــاز بــه انــرژی و اختلال در عملکــرد میتوکندری هــا می شــود. نقــص انــرژی مرتبــط بــا میتوکندری هــا نیــز، ممکــن اسـت بـه ذخایـر وزیکولار دوپامیـن آسـیب بزنـد. بـه طـور کلـی، افزایـش غلظـت نورون هـای دوپامينرژيـك سـبب افزایــش ســمیت در آن هــا میشــود. به علاوه، متابولیســم دوپامیــن در تعــدادی از مســیرهای درگیــر در پارکینســون مؤثــر اســت کــه می توانــد بــه عملکــرد سیناپســی آسیب بزنــد و فعالیــت میتوکندری هــا را بــه وســیلة مهــار عملکــرد پروتئیــن پارکیــن، تخریــب کنــد.
استرس اکسیداتیو
در مکانیسم های مولکولی پارکینسون، نشت الکترون هــا از زنجیره هــای انتقــال الکتــرون به ویــژه از کمپلکـس I میتوکندریایـی، مولکـول سوپراکسـید را تولیـد می‌کنــد کــه توســط آنزیــم سوپراکســید دســموتاز بــه پراکســید هیــدروژن ، تبدیــل می شــود. بــه دنبــال آن، توسط آنزیم های کاتالاز و پراکسی ردوکسین بــه آب و اکســیژن تجزیــه می گــردد. در شــرایط نقــص میتوکندریایــی و آســیب کمپلکــس I ایــن فراینــد دچــار مشــکل می شــود و تولیــد رادیکال هــای آزاد افزایــش می‌یابــد. همچنیــن، در شــرایط التهــاب نورونــی، ســلول های گلیـال فعـال می شـوند کـه سـبب تولیـد بیشـتر ROS شـده و بــه نورون هــای دوپامینرژیــک آســیب شــدیدتری وارد می‌کننـد. نکتـة دیگـر اینکـه دوپامیـن در درون سـلول از طریــق آنزیــم مونوآمیــن اکســیداز یــا اتواکسیداســیون تجزیــه می شــود. در نتیجــه، دهیدروکســی فنیـل اسـتیک اسـید و هیـدروژن پراکسـید تولیـد شـده و با تبدیــل بــه رادیکال هــای هیدروکســیل بــه ماکرومولکول هــا آســیب می زنــد. دوپامیــن ســیتوزولیک، همچنیــن مسـتعد آسـیب زدن بـه نورون هـای دوپامينرژيـك می باشـد. زیــرا، متابولیســم آن اســترس اکســیداتیو و نیتروزاتیــو را بــا افزایــش ســن تحریــک می‌کنــد. از طرفــی، نورون هــای دوپامینرژیــک، یــک محیــط مســتعد بــرای تولیــد ROS می باشــند بــه طــوری کــه متابولیســم دوپامیــن، هیــدروژن پراکســاید و رادیکال هــای سوپراکســاید ایجــاد می‌کنــد.
اتواکسیداســیون دوپامیــن
اتواکسیداســیون دوپامیــن، مولکولــی را تولیــد می‌کنــد کــه بــه وســیلة واکنــش بــا باقیمانده هــای سیســتئین، بــه پروتئین هــا آســیب می زند. ناکارآمدی میتوکندریایی و آسیب اکسیداتیو میتوکندری هــا، یکــی از اصلی تریــن ارگانل هــای ســلولی تولیــد انــرژی و از اجــزای قدرتمنــد ســلول هســتند کــه از چربی هــا، کربوهیدرات هــا و پروتئین هــا به عنــوان ســوخت اســتفاده می‌کننــد. انــرژی را از طریــق چرخــة تــری کربوکســیلیک اســید و فسفوریلاسیون اکســیداتیو بــه شــکل ATP تولیــد می‌کننــد. در مقایســه بــا گلیکولیــز کــه تنهــا 2 مولکــول ATP تولیــد می‌کنــد، فسفوریلاسیون اکســیداتیو منجــر بــه تولیــد 36 مولکــول ATP از یــک مولکــول گلوکــز می شود. هزینــة ایــن تمایــز در تولیــد ATP، افزایــش تولیــد ROS، ایجــاد ســمیت و آنیون هــای سوپراکســاید می باشد.
فعــال کــردن سیســتم آنتی اکســیدانی
میتوکندری هــا از طریــق فعــال کــردن سیســتم آنتی اکســیدانی شــامل گلوتاتیــون، کوآنزیــم 10Q و سـیتوکروم C، اکسیژن دوبارمنفی را بـه H2O2 و سـرانجام بـه H2O و 2O، تبدیــل می‌کننــد و ســبب از بیــن رفتــن ROS می شــوند. هنـگام ایجـاد نقـص عملکـردی در ایـن سیسـتم، تولید ROS افزایــش می‌یابــد در نتیجــه می توانــد بــه ماکرومولکول هــا ماننـد mtDNA، پروتئین هـا و چربی هـا آسـیب وارد شـود و بـه دنبـال آن اسـترس اکسـیداتیو، نقـص متابولیـک و حتـی مــرگ ســلولی آپوپتوتیــک افزایــش یابــد.
آسـیب میتوکندریایـی
ایــن خطــر بــرای نورون هــای دوپامینرژیــک بیشــتر است. بنابرایــن، میتوکندری هــا نــه تنهــا نقــش کلیــدی در انتقــال الکتــرون و فسفوریلاسیون اکســیداتیو دارنــد، بلکــه آنهــا منبــع اصلــی ســلولی رادیکال هــای آزاد هســتند و در هموســتاز کلســیم و در تنظیــم و تحریــک مســیرهای مــرگ سـلولی مؤثـر می باشند. آسـیب میتوکندریایـی موجـب نکــروز و آپوپتــوز نورون هــا می شــود. ایــن آســیب ها در ســه دسـتة کلـی بحـث می شـوند الـف- اختلالات اولیـه ناشـی از جهـش ژنـی میتوکندریایـی، ب- اختلالات مرتبـط بـا جهـش ژنـی هسـته ای کـه سـبب اختلال در عملکـرد میتوکندریایـی می شـود و ج- اختلالات ثانویـه کـه بـا گذشـت زمـان سـبب افزایــش آســیب میتوکندریایــی می گــردد. بیماری هــای تحلیـل برنـدة عصبـی در دسـتة سـوم قـرار می گیرنـد. در بحث مکانیسم های مولکولی پارکینسون در واقـع، تعـدادی از ژن هـای درگیـر در بیمـاری پارکینسـون، در ایـن مسـیرها و در نقـص عملکـرد میتوکندریایـی مؤثرنـد، بنابرایــن، روی شــبکه های پویــای ســاختار میتوکندریایــی تأثیــر می گذارنــد.
واحدهـای کمپلکـس
پاتولــوژی بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی همبســتگی نزدیکــی بــا تولیــد رادیکال هــای آزاد، نقــص در آنزیم هــا، نفوذپذیــری و آســیب کمپلکس هــای میتوکندریایــی دارد. یافته هــا نشــان می دهـد کـه فعالیـت کمپلکـس I میتوکندریایـی، در جسـم ســیاه و قشــر پيشــاني بیمــاران پارکینســونی کاهــش می‌یابــد. افزایــش آســیب اکســیداتیو و کاهــش ســرعت انتقـال الکتـرون از طریـق زیـر واحدهـای کمپلکـس I ایجـاد می شــود. هموســتاز کلســیم بــه هــم ریختــه، رهایــش ســیتوکروم C از میتوکندری هــا و آســیب DNA در نورون هــا و تولیــد ROS افزایــش می‌یابــد. Ros/Rns می تواننــد بــه همــة بیومولکول هــای اصلـی آسـیب بزننـد، مـرگ سـلولی آپوپتیـک یـا نکروتیـک را آغــاز کننــد و زمینــه بــرای بــروز بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی ماننــد پارکینســون فراهــم شــود.
نقـص در شـکل و عملکـرد میتوکندریایـی
نقـص در شـکل و عملکـرد میتوکندریایـی و افزایـش اسـترس اکســیداتیو کــه آغازگــر آپوپتــوز در بســیاری ســلول ها و مدل هـای حیوانـی اسـت، محـور افزایـش سـندروم متابولیـک، دیابــت و چندیــن اختلال بــا منشــأ تخریــب نورونــی ماننــد بیمـاری پارکینسـون و آلزایمـر می باشـد. بـه طـور ویـژه، کاهـش فزاینـدة نورون هـای دوپامينرژيـك در ناحیة اسـتریاتوم و جسـم سـیاه سـبب بروز علائم بیماری پارکینسـون می شـود. از آنجــا کــه در مراحــل ابتدایــی بیمــاری، نورون هــای دوپامينرژيــك باقیمانــده، کاهــش دوپامیــن ناشــی از مــرگ نورونـی را جبـران می‌کننـد، در نتیجـه، اغلـب علائم بیمـاری زمانــی آشــکار می شــوند کــه تقریبــا 60 درصــد نورون هــای جسـم سـیاه از بیـن رفتـه باشـد و روش هـای درمانـی بعـد از ایــن مرحلــه بــه کار مــی رود .
تقویت سیستم آنتی اکسیدانی
بــه همیــن دلیــل، در اکثــر اوقــات بــه دلیــل شــدت یافتــن بیمــاری، بهبــود شــرایط بــه کنــدی و ســخت صــورت می گیــرد. به علاوه، بــروز مقاومــت دارویــی ســبب پیشــرفت بیشــتر بیمــاری می شــود و نتایــج ناشــی از درمــان را محــدود می‌کنــد. مطالعــات مکانیسم های مولکولی پارکینسون در ســال های اخیـر نشـان می دهـد هـر روشـی کـه سیسـتم آنتی اکسـیدانی را تقویـت کنـد و در جهـت هموسـتاز اکسـیداتیو مؤثـر باشـد، ماننــد تمریــن منظــم، می توانــد به عنــوان یــک روش درمانــی در مقابـل بیمـاری پارکینسـون مطـرح گـردد، بنابرایـن، بـا توجـه بـه تنـوع عوامـل مؤثـر در بـروز بیمـاری از سـویی و همچنیـن شـیوع آن، حتـی در سـنین جوانـی، از سـویی دیگـر بــه نظــر می رســد تحقیــق در ایــن زمینــه بتوانــد در جهــت بهبـود کیفیـت زندگـی افـراد مبتلا مؤثـر باشـد.
منابع:
رضایی، زینب، مرندی، سیدمحمد، علایی، حجت اله، و اسفرجانی، فهیمه. (1398). مکانیسم های مولکولی بیماری پارکینسون. علوم اعصاب شفای خاتم، 8(1 )، 120-128.
بیمـاری پارکینسـون، یکـی از اختلالات رایـج تحلیـل برنـده می باشــد و پــس از آلزایمــر، شــایعترین بیمــاری عصبــی تخریــب نورونــی رایــج در جهــان اســت کــه بــه وســیلة کاهـش نورون هـای دوپامینرژيـك در نیگرااسـتریاتال و تخلیـة دوپامیـن در اسـتریاتوم مشـخص می شـود. بـا ایـن حـال، دیگــر سیســتم های ناقليــن عصبــي نیـز شــامل سیســتم های نورآدرنرژیـک و سـروتونرژیک در ایـن بیمـاری، آسـیب جــدی می بینند. بيماري زايــي بیمــاری پارکینســون مشــخص نیســت، امــا آســیب نورون هــای دوپامینرژيــك ناشــی از افزایــش رادیکال هــای آزاد، یکــی از مکانیسم های مولکولی بیماری پارکینسون شـناخته شـده می باشـد.
علایم بیمـاری پارکینسـون
بیمـاران معمولا مجموعه ایی از آســیب های حرکتــی شــامل کنــدی حرکــت، لــرزش و ســفتی عضلانی، ناتوانــی در حفــظ تعــادل و راه رفتــن و آســیب های غیــر حرکتــی ماننــد نقــص در بویایــی، حافظــه و گــوارش را نشــان می دهنــد. به علاوه، کاهــش در نورون هــای دوپامینرژيــك بــه همــراه آســیب ســایر ناقليــن عصبــي در مجمــوع ســبب ایجــاد افســردگی و اختلالات شــناختی می شــود. حتــی ممکــن اســت، بــروز علائم افسـردگی زودتـر از نقایـص حرکتـی ناشـی از بیمـاری باشد. در بیمــاری پارکینســون نقــص میتوکندریایــی و اســترس اکســیداتیو نیــز ایجــاد می شــود. تخریــب کمپلکــس یک میتوکندریایــی، تولیــد گونه هــای اکســیژن فعــال (ROS) را افزایــش می دهــد. حتــی بــدون نقــص میتوکندریایــی هــم، ROS یــک محصــول جانبــی طبیعــی تنفــس ســلولی اســت کـه در غیـاب آنتی اکسـیدان اندوژنـز کافـی و یـا نقـص در آن می توانـد منجـر بـه آسـیب اکسـیداتیو شـود کـه در اختلالات تحلیـل برنـدة عصبـی ایجـاد می شـود.
مـرگ سـلولی
در حوزه مکانیسم های مولکولی پارکینسون علیرغـم اینکـه دلیـل مـرگ سـلولی نیگـرال و مکانیسـم های آن در پارکینســون مشــخص نیســت، گزارش هــای زیــادی نشـان دادنـد کـه افزایـش اسـترس اکسـیداتیو، التهـاب، نقص میتوکندریایــی و نقــص در پروتئوزوم هــا نقــش مهمــی در آغــاز و کنتــرل مــرگ ســلولی بــازی می‌کنــد. کنتـرل دارویـی بیمـاری پارکینسـون بسـیار پیچیـده اسـت. لوودوپــا دارویــی اســت کــه بــرای جلوگیــری از کاهــش دوپامیــن در مغــز، اســتفاده می شــود و مؤثرتریــن درمــان بــرای کاهــش لــرزش، ســفتی و سســتی عضلانی، کنتــرل عضلــه، تعــادل و راه رفتــن می باشــد. بــا ایــن حــال، متوقــف کـردن کامـل تخریـب نورونـی ممکـن نیسـت، به علاوه، پس از مدتــی، مقاومــت بــه دارو نیــز ایجــاد میگــردد. بنابرایــن، روش هــای جدیــد درمانــی مؤثــر در ایــن بیمــاری، ماننــد تمریـن و فعالیـت بدنـی، اهمیـت می‌یابنـد. مطالعـات نشـان می دهـد که فعالیــت بدنــی می توانــد ســبب افزایــش سلامت عمومــی و محافظــت در برابــر اختلالات تحلیــل برنــدة عصبــی ناشــی از افزایــش ســن شــود و بــه ایــن ترتیــب کیفیــت زندگــی را افزایــش دهــد.
ویژگی های بالینی بیماری پارکینسون
بیمــاری پارکینســون یــک بیمــاری ناتوان‌کننــده بــا منشــأ اختلالات نورونــی می باشــد کــه بیــن 1/4 تــا 6/4 میلیــون نفــر از افــراد بالای 50 ســال را درگیــر می‌کنــد. دومیــن بیمــاری تخریــب نورونــی رایــج در جهــان پــس از آلزایمــر می باشــد. علائم اولیــة بیمــاری بعــد از تخریــب 60 درصد نورون هــای دوپامینرژیــک جســم ســیاه کــه ســبب ایجــاد نقــص حرکتــی می شــود، مشــخص می گــردد. مشــخصه های کلــی ایــن بیمــاری شــامل: نقــص حرکتــی، لـرزش عضلانی در زمـان اسـتراحت، کنـدی حرکـت (بـرادی کینــزی) بــه دلیــل ســفتی عضلانی، ســختی عضلات و ناتوانــی در حفــظ قامــت می باشــد.
علائم غیــر حرکتــی
پژوهش هــا نشــان دادنــد کــه علائم غیــر حرکتــی ماننــد یبوســت، اختلالات بویایــی و افســردگی ممکــن اســت چندیــن ســال زودتــر از نقــص حرکتــی نمایــان شــود. بــه طــور طبیعــی بــا گذشــت زمــان، شــرایط بیمــاری بدتــر می شــود و بیشــتر جنبه هــای زندگــی افــراد مبتلا تحــت تأثیــر قــرار میگیـرد. بـه طـوری کـه، اکثـر بیمـاران از راه رفتـن، کاهـش طـول گام، بلنـد شـدن از صندلـی، فقـدان انـرژی و نیـاز بـه صـرف انــرژی اضافـی بـرای انجـام کارهـای روزانـه شـکایت دارنــد.
هایپوکینــزی
از عــوارض دیگــر ایــن بیمــاری، هایپوکینــزی (کاهـش دامنـة حــرکات)، بی حرکتـی، کاهـش حجــم صــدا، مشـکل در بلعیـدن و … می باشـند کـه بـا ایجـاد اختلال در فعالیت هــای روزمــره ماننــد لبــاس پوشــیدن و غــذا خــوردن منجــر بــه کاهــش کیفیــت زندگــی می شــوند. ایــن بیمــاران به تدریـج حالـت خمیـده بـه خـود می گیرنـد کـه منجـر بـه افتادن هــای مکــرر میگــردد و گاهــی اوقــات بیمــار مجبــور بــه اســتفاده از ویلچــر می شــود. همچنیــن، ناتوانــی بــرای آغــاز حرکــت و ثابــت مانــدن در یــک نقطــه، مشــکل شــایع ایــن بیمــاران می باشــد کــه ســرانجام منجــر بــه افســردگی، عــدم شــرکت در فعالیــت و اختلالات شــناختی در ایــن بیمــاران به ویــژه در دورة ســالمندی میگــردد.
پاتوفیزیولوژی بیماری پارکینسون
پاتوفیزیولـوژی بیمـاری پارکینسـون به خوبی شناسـایی نشـده اسـت. در حوزه مکانیسم های مولکولی بیماری پارکینسون، پژوهش هـای زیـادی در مـورد علـت ویروسـی یـا باکتریایـی ایـن بیمـاری انجـام شـده، عـدم ارتبـاط ایـن نـوع میکروب هــا را بــا بیمــاری پارکینســون ثابــت کــرده اســت و بنابرایــن میتــوان گفــت کــه پارکینســون یــک بیمــاری عفونــی نیست. وراثــت نیــز نمی توانــد نقــش مهمــی در علت شناســی ایــن بیمــاری داشـته باشـد. فرضیـه ای در ایـن زمینـه وجـود دارد کـه بیـان می‌کنـد اختلالات ژنتیکـی بـا محرک هـای محیطـی همـراه می شــوند و پارکینســون را ایجــاد می‌کننــد.
مهمتریــن علامت پاتولوژیکــی
مهمتریــن علامت پاتولوژیکــی پارکینســون، کاهــش نورون هــای دوپامینرژیــک و بــروز انکلوزین هــای سیتوپلاسمیک اســت کــه لوی بــادی (LBs) نامیــده می شــوند. ایـن بیمـاری دو مشـخصة پاتولوژیکـی دارد، شـامل:1 آپوپتــوز نورون هــای دوپامينرژيــك ناشــی از اســترس اکســیداتیو و تولیــد ROS کــه ســختی و کنــدی حــرکات و ناتوانــی در حفــظ قامــت را ایجــاد می‌کنــد. 2: تشــکیل لوی بادی هــای درون سیتوپلاسمیک کــه حــاوی پروتئیــن آلفـا -سـینوکلئین می باشـند. علاوه بـر آن، اختلال در تنفــس میتوکندریایــی، مهــار پروتئــوزوم، جهش هــای ژنتیکــی و ســمیت های محیطــی نیــز در بــروز بیمــاری مؤثرنــد.
فرضیــه در مــورد آپوپتــوز نورون هــای دوپامینرژيــك
در حوزه مکانیسم های مولکولی پارکینسون، در مجمــوع دو فرضیــه در مــورد آپوپتــوز نورون هــای دوپامینرژيــك وجــود دارد. یــک فرضیــه بیــان می‌کنــد کــه تــا خــوردن نادرســت و انباشــتگی پروتئین هــا ســبب مــرگ نورون هـای دوپامینرژیـک می شـود و فرضیـة دوم ایـن اسـت کــه عامــل اصلــی، نقــص عملکــرد میتوکندریایــی و آســیب اکســیداتیو متعاقــب آن اســت.
تا خوردن نادرست و انباشتگی پروتئین ها
حـدود 5 تـا 10 درصـد شـیوع بیمـاری پارکینسـون را مـوارد ارثــی ایجــاد می‌کننــد کــه در اثــر جهــش یــا انباشــتگی پروتئین هــا ایجــاد میشــود. قرارگیــری غیــر طبیعــی و تغییـرات غیـر نرمـال پروتئین هـا در بافـت مغـزی، رخـدادی اســت کــه در انــواع بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی وابســته بــه ســن ایجــاد میشــود کــه مخصوصــا برای نورون هــا بســیار مضــر اســت. ایــن پروتئین هــا می تواننــد از طریـق مکانیسـم های متعـدد، اثـرات نوروتوکسـیک داشـته باشــند و ایجــاد بیمــاری نماینــد. هرچنــد، موقعیــت و محــل تجمــع پروتئیــن (درون یــا بــرون ســلولی)، از یــک بیمـاری بـه بیمـاری دیگـر متفـاوت اسـت، بـا ایـن حـال، بـه طـور کلـی واضـح اسـت کـه تجمـع پروتئیـن، عامـل سـمیت نـورون و بـروز آسـیب محسـوب می شـود. شـاید دلیـل آن بـه هــم خــوردن شــکل ســلول یــا تداخــل بــا نورون هــای درون ســلولی باشــد .
ژن هـای 1PARK تـا 13PARK، مهمتریـن ژن هـای مرتبـط بـا شـکل ارثـی ایـن بیمـاری هسـتند کـه دچـار تغییـر می شـوند و بیمــاری را ایجــاد می‌کننــد. به علاوه، لوی بادی هــا، پروتئیــن سیتوپلاسمیک ائوزینوفیلیــک کــروی می باشــند کــه ســبب تجمــع پروتئین هایــی ماننــد آلفــا -ســینوکلئین در نواحــی مختلــف مغــز می شــوند و آســیب در ســیگنال های درون سـلولی و تنفـس سـلولی ایجـاد می‌کننـد. بـا ایـن حـال، نقـش لوی بادی هـا در مـرگ نورونـی، کاملا مشـخص نیست.
عملکرد پروتئین ها
انکلوزیــن پروتئین هــا، ممکــن اســت ســبب توقـف عملکـرد پروتئین هـای مهـم بـرای بقـای سـلول شـوند. در ایـن صـورت بایـد همبسـتگی مسـتقیمی بیـن تشـکیل انکلوزیـن و تخریـب نورونـی وجـود داشـته باشد. پروتئیــن پیش سیناپســی آلفــا -ســینوکلئین کــه در بیمــاری پارکینسـون درگیـر اسـت بـه فسـفولیپیدها متصـل می شـود و در متابولیسـم چربی هـا نقـش دارد. آلفـا -سـینوکلئین یـک پروتئیــن بــا 140 آمینواســید اســت کــه بــه میــزان بالایی در CNS و به ویــژه در ترمینال هــای عصبــی پیش سیناپســی بیـان می شـود و پروتئینـی اسـت کـه بـرای ارزیابـی آسـیب ناشــی از پارکینســون اندازه گیــری می شــود. تجمــع آن در مغــز نشــان دهندة ســمی بودن درون ســلولی در بافــت مغــز می باشــد. جهــش یــا افزایــش بیــان در ایــن پروتئیــن ســبب ایجــاد پارکینســون می شــود و یکــی از اجــزای اصلــی لوی بادی هــا می باشــد.
بــا ایــن حــال، مکانیســم هایی کــه جهــش در ســاختار یــا بیــان آلفــا -ســینوکلئین را ایجــاد می‌کننــد، مشــخص نیســتند. همچنیــن، روشــن نشــده کــه آیــا ایــن پروتئیــن ســبب ایجــاد ســمیت می شــود یــا یــک نقــش تصادفــی در ایــن بیمــاری دارد. بــه نظــر می رســد یــک رابطــة دو جانبــه بیــن فعالیــت آلفــا -سـینوکلئین بــا آسـیب اکســیداتیو، رهایـش میتوکندریایــی ســیتوکروم c و اختلال در عملکــرد میتوکندریایــی وجــود دارد. به علاوه، تجمــع غیــر طبیعــی آلفــا -سـینوکلئین می توانـد منجـر بـه عــدم تعـادل در هموسـتاز Ca2+ شــود، کلســیم ســیتوزولیک و تولیــد ROS را افزایــش دهـد و پروتئازهـای وابسـته بـه کلسـیم را فعـال کند. تجمــع پروتئین هــای آلفــا -ســینوکلئین در نورون هــای دوپامینرژيــك ســبب تحریــک آپوپتــوز ناشــی از افزایــش ROS می شــود و تزریــق نوروتوکســین ها ســبب تجمــع ایــن پروتئیــن می گــردد.
آسیب اکسیداتیو
نقــص میتوکندریایــی ممکــن اســت بــا بیماری هــای تحلیــل برنــدة عصبــی از طریــق مســیرهای مختلــف ماننــد تولیــد رادیکال هــای آزاد، نقــص در آنزیم هــا و نفوذپذیــری کمپلکس هــای میتوکندریایــی مرتبــط باشــد و مــرگ آپوپتیـک یـا نکروتیـک را ایجـاد کنـد. مـرگ سـلولی از طریق نکــروز یــا آپوپتــوز، می توانــد ســبب بــروز بیماری هــای تحلیـل برنـدة عصبـی ماننـد پارکینسـون شـود. پیشـگیری از بـروز نقـص میتوکندریایـی و یـا بازسـازی آن، سـبب کاهـش اختلالات تحلیــل برنــدة عصبــی می شــود.
ژنــوم میتوکندریایــی انســانی (mtDNA)
در هــر میتوکنــدری، چندیــن کپــی از ژنــوم میتوکندریایــی انســانی (mtDNA)، وجــود دارد کــه ســبب هــزاران مولکــول mtDNA در هــر ســلول می شــود. در افــراد سـالم همـة mtDNA هـا، یکسـان هسـتند امـا در بیمــاری ممکــن اســت بعضــی از آنهــا دچــار جهــش شــوند. ROS بـه طـور مسـتقیم بـه آنزیم هـای میتوکندریایـی آسـیب می زنــد و ســبب جهــش در mtDNA می شــود.از طریــق آســیب بــه پروتئین هــا و DNA، در ســلول اختلال ایجـاد می‌کنـد . در بافت هایـی کـه بیشـتر بـه متابولیسـم اکســیداتیو وابســته هســتند، ماننــد قلــب، مغــز یــا عضلات اســکلتی بــروز نقــص میتوکندریایــی ناشــی از جهش هــای mtDNA بیشـتر اسـت و مغـز، بـه دلیـل محتـوای بالای آهـن، مصـرف زیـاد اکسـیژن و حضـور ناقليـن عصبي، مسـتعد آســیب ناشــی از ROS می باشد.
تخریب نورونی پیشرونده
پاتولـوژی بیمـاری پارکینسـون در ابتـدا بـه وسـیلة کاهـش نورون هــای دوپامینرژيــك در جســم ســیاه مشــخص شــد، امــا امــروزه فاکتورهــای مهــم دیگــری در علت شناســی و بــروز علائم ایــن بیمــاری مطــرح هســتند. بــرای مثــال، آســیب سیســتم های نورآدرنرژیــک، کولینرژیــک، گلوتاماترژیـک، سـروتونرژیک در ایـن بیمـاری گـزارش شـده است.
علائم افسـردگی
ممکـن اسـت علائم افسـردگی در یـک بیمـاری سـال ها قبـل از بـروز علائم پارکینسـون بـروز کنـد و ایـن نشــان دهندة درگیــری سیســتم هایی بجــز دوپامینرژیــک می باشــد. آســیب نورون هــای دوپامینرژيـك نقـش مهمـی در ایـن زمینـه دارد و منجـر بـه انـواع اختلالات نورولوژیکـی و حرکتـی می شـود. هرچـه، میـزان تخریـب شـدیدتر باشـد، تأثیـر داروهـا بـرای درمــان و کاهــش علائم پیچیده تــر می گــردد.
داروی لوودوپـا (levodopa)
اقــدام اولیــه بــرای بازســازی ســطوح دوپامیــن، اســتفاده از داروی لوودوپـا (levodopa) می باشـد. امـا، اسـتفاده از ایـن روش ســبب بــروز مقاومــت بــه دارو در بیمــار می شــود، معمولا ضمــن اینکــه اثــرات آن در درازمــدت نمایــان می گــردد. بنابرایــن، اســتفاده از روش هــای جدیــد درمانــی، از اهمیــت بالایی برخــوردار اســت.
منبع:
رضایی، زینب، مرندی، سیدمحمد، علایی، حجت اله، و اسفرجانی، فهیمه. (1398). مکانیسم های مولکولی بیماری پارکینسون. علوم اعصاب شفای خاتم، 8(1 )، 120-128.
