اثر افزودن ان استیل سیستئین به لتروزول در القای تخمک گذاری در زنان نازای مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS : polycystic ovarian syndrome) شایعترین اختلال اندوکرین زنان در سنین بـاروري بـوده وبیشـترین موارد هیپراندروژنیسم و اختلال تخمک گذاري را به خود اختصاص میدهد.

بیماران مبتلا به PCOS دچار مقاومت بـه انسـولین بـوده و تعداد زیادي از آنـان از نـازایی کـه عمـدتاً ناشی از عـدم تخمک گذاري است؛ رنج میبرند. در حال حاضـر داروي خـط اول براي تحریک یا القاي تخمک گذاري در زنان مبتلا به نازایی در این سندرم کلومیفن سیترات اسـت کـه یک تنظیم کننده گیرنـده استروژنی (SERM) است و البته میزان موفقیت آن در موارد مختلف متفاوت گزارش شده است. مقاومت بـه کلـومیفن بـه معناي پابرجـا ماندن عدم تخمک گذاري بعد از درمان استاندارد با دارو در 15-20 درصد از بیماران رخ می دهد.

القــاي تخمــک گــذاري در بیمــاران مبــتلا بــه PCOS

از این رو جستجوي راهکارهایی براي افـزایش موفقیت القاي تخمک گـذاري در بیمـاران مبـتلا بـه نازایی از اهمیت بالایی برخـوردار اسـت. از دیگـر داروهاي مطـرح شده بــراي القــاي تخمــک گــذاري در بیمــاران مبــتلا بــه PCOS، مهارکننده هاي آروماتاز از جمله لتروزول است که همانند کلومیفن، تحریک استروژنی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز را کاهش می دهـد؛ اما این کار را از طریق کاهش بیوسـنتز اسـتروژن انجـام میدهد .هم چنین از مزایاي لتروزول احتمال کمتـر حـا ملگی چنـدقلویی ونیز ضـخامت بیشتر اندومتردر انتهاي دوره درمان است.  همچنین نیمه عمـر آن در حدود 45 ساعت بوده و در مقایسـه بـا کلـومیفن عـوارض ناخواسـته کمتري بربافت هاي هـدف اسـتروژن از قبیل انـدومتر و سـرویکس دارد. لتروزول به عنوان درمان خـط اول القـاي تخمـک گـذاري مـیتوانـد بـه انـدازه کلـومیفن مـوثرباشـد.

میـزان موفقیت لتروزول

در مطالعـات میـزان موفقیت لتروزول در القـاي تخمـک گـذاري 70-84 درصـد ، میزان وقوع بارداري 20-27 درصد و ضـخامت انـدومتر پـس از درمـان بـا لتروزول 7-9 میلیمتر گزارش شده است.

شواهدي وجـود دارد کـه عوامـل افـزایش دهنـده حساسیت بـه انسولین میزان هیپراندروژنیسم و هیپرانسولینمی را در بیماران مبتلا بـه PCOS کاهش میدهند و برالقاي تخمـک گـذاري در این بیمـاران موثرند .  از جملـــه داروهاي مطـــرح شـــده در ایـــن زمینه، ان استیل سیستئین (NAC : N- acetyl- cysteine) است. این دارو مشتق استیله شده اسید آمینه ال-سیستئین است کـه دارویـی کم خطر، ارزان و در دسترس به شمار میرود. این دارو یک منبـع عالی از گـروه هـا ي سـولفیدریل اسـت و در بـدن بـه متابولیت هـا یی تبدیل میشود که تولید گلوتاتیون را تحریک میکنند؛ سم زدایی را می افزایند و مستقیماً رادیکال هاي آزاد را از بین میبرند .

ان استیل سیستئین

NAC  از سالها پیش به عنوان یک موکولیتیک در بیمـاري هاي تنفسی به کار میرفته؛ اما در زمینه هاي دیگراز جمله در سـرطان هـا، بیماري هاي قلبی، اسـتعمال سیگار، مسـمومیت بـا فلـزات سـنگین، جلوگیري از انفولانزا، صرع و مسمومیت با استامینوفن نیزمفید بـوده است. این دارو طیف عملکردي گسترده اي در بدن دارد. از یک سـو بـه واسـطه افـزایش سـطوح سـلولی گلوتـاتیون احیـا شـده، یـک آنتی اکسیدان قدرتمند بشمار میرود و از سوي دیگربرترشـح انسـولین در سـلول هـاي بتـا در پـانکراس و در تنظـیم گیرنـده هـاي انسولین برروي اریتروسیت هاي انسـانی مـوثر است. بـه عـلاوه داراي اثرات ضد آپوپتوز است و می توانـد تـداوم عروقی را حفـظ نموده و عملکردهاي ایمونولوژیک نیز بـراي آن مطـرح شـده اسـت. اثراتی همچون کاهش سـطح انـدروژن سـرم و بهبـود وضـعیت هوموسیستئین وپروفایل چربی در بیمـاران مبـتلا بـه PCOS نیز در مطالعات براي NAC گزارش شده است.

تعیـــین اثـــرافـــزودن NAC بـــه لتـــروزول در القـــاي تخمک گذاري PCOS

لازم به ذکراسـت کـه نیمه عمر این دارو بسیار کوتاه (در حد کمتراز سـه سـاعت) بـوده و در صـورت وقـوع بـارداري، قبـل از لانـه گزینـی از گـردش خـون پاکسازي میشود و لذا داراي اثرات تراتوژن نیست . این مطالعه بـــه منظـــور تعیـــین اثـــرافـــزودن NAC بـــه لتـــروزول در القـــاي تخمک گذاري در زنان نازاي مبتلا به سندرم تخمدان پلـی کیسـتیک انجام شد.

پژوهش:

این کارآزمایی بـالینی روي 40 بیمـار مبـتلا بـه سـندرم تخمـدان پلی کیستیک مراجعه کننده به کلینیک نـازایی طی آذر ماه 1393 لغایت فروردین مـاه 1394 انجام شد.  معیــار ورود بــه مطالعــه شــامل هیستروســالپنگوگرافی طبیعــی، اســپرموگرام طبیعــی همســر و عملکــرد جنســی مناســب خــود و همسرانشان بود. معیار عـدم ورود بـه مطالعـه شـامل وجـود کیسـت تخمدانی بزرگتراز 6 سانتیمتر. سابقه آسـم یا آلـرژي و مصـرف هرگونه داروي موثر بر متابولیسم گلوکز طی سه ماه قبل ازورود بـه مطالعه بود.

مشخصات دموگرافیک بیماران شرکت کننـده شـامل سـن، قـد، وزن، شاخص توده بدنی و همچنین مـدت زمـان نـازایی هـر بیمار ثبت شد. سونوگرافی ابدومینال پایه براي هربیمار در روز سوم سیکل قاعدگی (خود به خود یا القـا شـده بـا پروژسـترون) صـورت گرفت.

نحوه پژوهش:

40 بیمـار بـه صـورت تصـادفی بـه دو گـروه 20 نفـري کنتـرل و مداخلـه تقسـیم شـدند. از روز سـوم تـا هفـتم سـیکل قاعدگی (به مدت 5 روز) گروه کنترل روزانه 5 میلیگرم لتروزول و گروه مداخله 5 میلیگـرم لتـروزول تـوام بـا 1200 میلـی گـرم NAC دریافت نمودند.

در روز 14 سیکل قاعـدگی بیمـاران تحـت سـونوگرافی واژینـال بــراي ســنجش ضــخامت انــدومترو همچنــین تعیــین تعــداد و قطــر فولیکول هاي بالغ قرار گرفتنـد. سـونوگرافی بیمـاران همگی توسـط یک نفر و با یک دستگاه واحد سـونوگرافی انجام شد. در حضور حداقل یک فولیکول با انـدازه مسـاوي وبیشتر از 18 میلیمتر، 5000 واحد hCG داخل عضلانی تزریق شـد ونزدیکـی 12 و 36 و 60 سـاعت بعـد از زمـان تزریـق توصـیه شـد.

روند پژوهش:

همچنــین از روز 17 تــا 28 ســیکل روزانــه 50 میلــیگــرم آمپــول پروژسترون عضلانی تجویز گردید. در روز شـانزدهم بعـد از تزریق hCG  سنجش سطح سرمی β- hCG براي بررسی وقوع بارداري انجام شـد. میزان تخمـک گـذاري و میزان وقـوع بـارداري در هـر گـروه محاسبه و در نهایت مقایسه شد.

در مطالعه حاضر میزان تخمک گـذاري 75درصـد ، میزان وقـوع بارداري 15درصـد و ضـخامت انـدومتر 9/8 میلی متـر تعیـین شـد و افزودن NAC به لتروزول با افزایش معنی دار میزان تخمک گذاري و بارداري همـراه نبـود .

در مطالعـه مـا میـزان تخمـک گـذاري و میـزان وقـوع بـارداري گروه هاي کنترل و مداخله از نظر آماري معنی دار نبود. به عبارتی بـر خلاف نتایج گـزارش شـده در این مقـالات، در مطالعـه مـا افـزودن NAC به لتروزول منجربه بهبود نتایج تخمک گـذاري و بـاروري در بیماران نگردید.

میانگین فولیکـول هـا

همینطـور میانگین فولیکـول هـا ي مشـاهده شـده و ضخامت اندومتردر گروه لتروزول  NAC+ تفاوت آماري معنی دار با گروه لتروزول نشان نداد.

یافته ها مطالعات

یافته هاي متفاوت مطالعه ما ممکن اسـت این فرضیه را مطرح کند. کـه اثـر NAC در ارتقـاي موفقیت درمـان نازایی منحصربـه کلـومیفن اسـت و بـه همین دلیل در همراهی بـا لتروزول که مکانیسم اثرمتفاوتی با کلـومیفن دارد. آثـار مطلـوبی از NAC مشــاهده نشــده اســت. البتــه اثــرمفیــد NAC در همراهــی بــا کلـومیفن نیـزدر. همـه مطالعـات بـه تاییـد نرسـیده اسـت. از جملـه Hashim Abu و همکــارانش 192 زن مبــتلا بــه PCOS مقــاوم بــه کلــومیفن را بــه مــدت ســه ســیکل تحــت درمــان بــا ترکیــب NAC-کلومیفن یا متفورمین-کلومیفن قرار دادند و در پایان بیماران گروه دوم به طور قابـل ملاحظـه اي میزان تخمـک گـذاري و وقـوع تخمک گذاري به طـرز معنی داري در آنهـا بـالاتر بـود. بـه عبـارتی اثربخشی متفورمین در القاي تخمک گذاري برتـر از NAC گـزارش شـد.

در نتیجه

در مجموع در خصـوص آثـار بالینی NAC هنوز شواهد به نفع یا علیه استفاده از این دارو در القـاي تخمک گذاري قوي نیست. از آنجا که اثرات مطلوب درمانی NAC ممکن است محـدود بـه طیـف خاصی از بیمـاران باشـد. لـذا انجـام مطالعه برروي بیماران با شاخص توده بدنی بالا، بیماران بـا مقاومـت به انسولین ویا بیماران مقاوم به کلومیفن توصیه می شـود . همچنین انجام کارآزمایی هاي بـالینی بـا حجـم نمونـه بیشـتر بـراي تعیـین اثـر احتمـالی NAC در افـزایش اثربخشـی لتـروزول پیشـنهاد مـی شــود . به علاوه انجام مطالعـاتی بـا دوز بـالاتر NAC ویا مـدت طـولانی تـر مصرف دارو ممکن است. امید بیشـتري در خصـوص اثربخشـی این دارو در القاي تخمک گذاري برانگیزد.

منبع:

دباغی قلعه، طلعت، محبی، فاطمه، موحد، فریده، پاک نیت، حمیده، و یزدی، زهره. (1395). اثر افزودن ان استیل سیستئین به لتروزول در القای تخمک گذاری در زنان نازای مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک. مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی گرگان، 18(3 (پی در پی 59))، 1-6. SID. https://sid.ir/paper/78903/fa