تأثیر ویتامین D فعال در درمان پروتئینوری بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی بدون کمبود ویتامین D

مقدمه

ویتامین D یکی از مهم‌ترین مواد مغذی است که نقش‌های متنوعی در سلامتی انسان ایفا می‌کند. از جمله این نقش‌ها، تأثیر قابل توجه ویتامین D در سیستم ایمنی و عملکرد کلیوی است. در سال‌های اخیر، تأثیر ویتامین D بر بهبود پروتئینوری و پیشگیری از نفروپاتی دیابتی بدون کمبود ویتامین D مورد توجه قرار گرفته است. دیابت که به‌عنوان یکی از شایع‌ترین بیماری‌های غدد در جهان شناخته می‌شود، عوارض جدی بر کلیه‌ها وارد می‌کند. در این مقاله به بررسی ارتباط ویتامین D با کاهش عوارض کلیوی دیابت و کنترل پروتئینوری در بیماران دیابتی پرداخته‌ایم. سازمان بهداشت جهانی دیابت را شایع‌ترین بیماری غدد در جهان می‌داند که سالانه موجب وقوع ۴ میلیون مرگ در سطح جهانی می‌شود. طبق گزارش‌های این سازمان و فدراسیون جهانی دیابت، تعداد بیماران دیابتی از کمتر از ۲۰۰ میلیون نفر در سال ۲۰۰۰ به بیش از ۳۸۲ میلیون نفر در سال ۲۰۱۵ افزایش یافته‌اند. پیش‌بینی می‌شود تا سال ۲۰۲۵، بیش از ۳۰۰ میلیون بیمار دیابتی در دنیا شناسایی شوند و این تعداد تا سال ۲۰۳۵ به ۵۹۲ میلیون نفر افزایش یابد.

• شیوع دیابت

از هر ۲۰ ایرانی، یک نفر به دیابت مبتلا است و نیمی از این بیماران از بیماری خود آگاهی ندارند. در جهان، هر ۱۰ ثانیه یک نفر به دلیل عدم آگاهی از دیابت و روش‌های کنترل آن جان خود را از دست می‌دهد. همچنین، در هر ۳۰ ثانیه یک نفر به علت عدم آگاهی از دیابت، پای خود را از دست می‌دهد.

نفروپاتی دیابتی: تعریف و عوارض

کلیه یکی از اعضای اصلی درگیر در بیماران دیابتی است. نفروپاتی دیابتی شایع‌ترین عارضه کلیوی در این بیماران بوده و می‌تواند به نارسایی غیرقابل برگشت کلیه منجر شود. هدف اصلی درمان جلوگیری از پیشرفت این بیماری و کاهش نیاز به دیالیز و پیوند کلیه است. در صورت عدم کنترل، کیفیت زندگی بیماران به شدت کاهش می‌یابد.

مکانیسم آسیب کلیوی

یک از مکانیسم‌های اصلی ایجاد و پیشرفت نفروپاتی، نقش سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) است. بالا بودن قند خون، عامل تعیین‌کننده‌ای در ایجاد نفروپاتی دیابتی است که از طریق تحریک فاکتورهای پیش‌التهابی، فاکتورهای فیبروز دهنده و افزایش استرس اکسیداتیو به آسیب گلومرولی منجر می‌شود. مطالعات نشان می‌دهد که فعال شدن موضعی سیستم رنین-آنژیوتانسین در کلیه، مهم‌ترین عامل نارسایی کلیه ناشی از دیابت است.

درمان‌های موجود برای نفروپاتی دیابتی

به دلیل نقش اساسی سیستم RAS در آسیب کلیه‌های دیابتی، این سیستم به عنوان اولین خط درمان نفروپاتی دیابتی معرفی شده است. مطالعـات مختلـف نـشان داده‌اند داروهایی که سیستم RAS را هدف قرار می‌دهند، از جمله مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین (ACEI)، مهارکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) و مهارکننده‌های رنین، می‌توانند به کاهش پیشرفت گلومرولواسکلروزیس و فیبروز توبولونترسیالی کمک کنند. با این حال، مشکلاتی مانند افزایش تولید رنین به دلیل شکست حلقه‌های بازخورد منفی، اثرات درمانی این داروها را محدود می‌کند.

• افزایش خطر نفروپاتی

مقدار آنژیوتانسین II در کلیه بیماران دیابتی حدود ۱۰۰۰ برابر سطح پلاسما است. ولی در مطالعـات مـشاهده شـده کـه علیــرغم مهــار سیــستم رنــین آنژیوتانسین در بیمــاران، همچنان نفروپاتی دیابتی ایجاد می‌گردد و بـه پیـشرفت خـود ادامه می‌دهد. بنابراین ممکن است مکانیسم های دیگـری در ایــن زمینــه دخیــل باشــند. شمار روز افـزون بیمـاران دیـابتی کـه مبـتلا بـه نفروپاتی دیابتی هستند گواه بر این موضوع است که ایـن درمان جهت جلوگیری و پیشرفت نفروپـاتی دیـابتی ناکـافی اســت.

ویتامین D: نقش و اهمیت آن

• محدودیت‌های درمان با مهارکننده‌های RAS و نیاز به روش‌های جایگزین

یکــی از مــشکلاتی کــه باعــث کــاهش تــأثیر مهارکننده‌های RAS می‌گردد، افزایش جبرانـی سـنتز رنـین به علت شکـسته شـدن و از بـین رفـتن حلقـه بـازخورد منفـی است که از طریق این مهارکننده‌ها به وجود می‌آید. رنین در پلاسما و فضاهای بینابینی تولید می‌شود، و باعث تحریک تبدیل آنژیوتانسین و در نهایت تجمع آنژیوتانسین می‌گردد. این امر مهارکننده‌های RAS را محدود می‌کند. و شاید توجیه این مسئله باشد که مهار کننده های سیستم RAS به طور کامل مطلوب نیـستند. بنـابراین جهـت پـیشگیـری از نفروپاتی دیابتی درمان های دیگری لازم اسـت. چنـانچـه سـطح 25OHVITD3 بـیش تـر از 25 باشـد، بیمـار دچــار کمبود ویتامین D خواهد بود. ویتامین D3 به شکل 1و 25 هیدروکسی فعال می‌شود و به عنوان یک هورمون با نقش‌های گوناگون در فیزیولوژی بدن عمل می‌کند. این عملکردها می‌توانند بر سیستم ایمنی، تنظیم کلسیم و فسفر در خون و دیگر فرآیندهای متابولیکی تأثیر بگذارد.

• نقش ویتامین D در تنظیم سیستم ایمنی و حفاظت از سلول‌های کلیوی

طی مطالعات صورت‌گرفته، ثابت‌شده کـه آنـالوگ هـای ویتـامین D  دارای خاصیت تنظیم سیستم ایمنی هـستند، اسـتفاده از آنهـا در بیماری های کلیوی روبه افزایش است. ویتامین D باعث کاهش تولید و تکثیر سلول‌های T (یک نوع سلول ایمنی) و فعال‌سازی آن‌ها می‌شود. همچنین، ویتامین D منجر به کاهش تولید برخی سیتوکین‌ها مانند IL-2، اینترفرون گاما و TNF-آلفا و همچنین باعث کاهش تولید سیتوکین TGF-بتا می‌گردد. یکی دیگر از منافع بالقوه ویتامین D کاهش آسیب به پودوسیت ها است. کولمـان و همکـاران طـی یـک مطالعـه در مـوش هـا نفروکتـومی نیمـه کامـل انجـام دادنـد و دریافتنـد کـه اسـتفاده از مکمـل  ویتامین D باعـث می‌شود کـه پودوسیت ها آسیب کمتری ببینند و کمتر دچـار هـایپرتروفی شوند. علاوه بر این، کمبـود ویتـامین D باعـث می‌شود کـه سیستم رنین آنژیوتانسین فعال شود.

• تأثیر ویتامین D در پروتئینوری بیماران دیابتی

در یک مطالعه، لی و همکارانش متوجه شدند که موش‌هایی که فاقد گیرنده ویتامین D بودند، دچار افزایش رنین و فشار خون بالا می‌شوند. به نظر می‌رسد که این پدیده به دلیل بیان بیش از حد ژن رنین باشد. در مطالعه ای مشخص شد که کمبود ویتامین D بـا افزایش خطـر آلبومینـوری ارتبـاط دارد. نتـایج مطالعـات حاکی از آن است که آنالوگ های ویتامین D دارای یک خاصیت هم افزایی با بلوك کننده های گیرنـده آنژیوتانسین (ARB) هستند. اساس مولکولی این خاصیت متوقف کردن حالت جبرانـی افـزایش رنـین اسـت کـه در اثـر مهـار کننـده هـای سیـستم RAS اتفـاق مـی‌افتـد. علت این امر خاصیت 1,25(OH) VitD3 است که به عنوان یک تنظیم‌کننده منفی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAS) عمل می‌کند. 1,25(OH) VitD3 و آنالوگ‌های آن باعث سرکوب ترجمه ژن رنین می‌شوند.

نیاز به تحقیقات بیشتر

با وجود مطالعات موجود، هنوز نقش ویتامین D در کــاهش GFR بهبــود آلبومینــوری مــشخص نــشده اســت و مکانیسم هایی کـه در مـورد نقـش ویتامین D ذکـر گردیـد بیشتر به صورت تئوری و درسطح آزمایشگاهی موجود است. به دلیل وجود همین تناقضات، هنوز به صورت درمان روتین و استاندارد در کاهش آلبومینوری در گاید لاین ها و کتـب ثبت نشده است. از این رو، با توجه به نتایج متناقض در این زمینه، موثر نبـودن روش‌های درمـان حاضـر، عـدم یکپـارچگی و مشخص نبودن نتایج مطالعات، تصمیم به انجام این تحقیق گرفتیم.

روش‌شناسی مطالعه

این مطالعه، مداخله ای و از نوع کارآزمایی بالینی است. جامعه آماری این پژوهش را بیماران مبتلا به پروتئینوری و دیابت تشکیل می‌دهد. داده‌های پژوهش با استفاده از فرم اطلاعاتی محقق‌ساخته، برای جمع‌آوری متغیرهای جمعیت‌شناختی و آزمایشات بیوشیمی جمع‌آوری شد. چک‌لیست‌های مربوطه کدبندی شده و اطلاعات ورودی به رایانه از طریق نرم‌افزار آماری SPSS مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

• روش‌های تجزیه و تحلیل داده‌ها

برای توصیف اطلاعات از جداول فراوانی، نمودارها و شاخص‌های مرکزی و پراکندگی استفاده شد. همچنین، اطلاعات با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک طرفه تجزیه و تحلیل گردید. میزان خطای نوع اول حداکثر ۵ درصد اعمال گردید.

• انتخاب بیماران

در این مطالعه، تعداد 132 بیمار مبتلا به نفروپاتی دیابتی که شرایط ورود به مطالعه را داشتند، انتخاب شدند. سپس از تمام بیماران آزمایشات پروتئین ادرار ۲۴ ساعته (از لحاظ حجم، کراتنین و پروتئین)، ESR، BUN، Cr، پروفایل لیپید، HBA1c، FBS، CRP، ۲۵(OH) ویتامین D و Ca، CHOLT، LDL/HDL و TG قبل از مطالعه گرفته شد.

• تقسیم بیماران به گروه‌های درمانی

براساس سطح سرم، افراد بدون کمبود ویتامین D وارد مطالعه شدند و میزان پروتئین ادرار ۲۴ ساعته بیماران محاسبه شد. سپس بیماران به صورت تصادفی به دو گروه مساوی تقسیم شدند. گروه اول تحت درمان ترکیبی با ۲۵ میلی‌گرم لوزارتان به صورت دو بار در روز و به همراه روکاترول (روزانه ۱ کپسول) که فرم فعال 1,25(OH)D3 است، قرار گرفتند. گروه دوم تحت درمان ۲۵ میلی‌گرم لوزارتان به صورت دو بار در روز به تنهایی و به مدت ۳ ماه قرار گرفتند. در پایان مطالعه، آزمایشات مجدداً تکرار و نتایج دو گروه با یکدیگر مقایسه و مورد تجزیه و تحلیل آماری قرار گرفت.

• نتایج مطالعه

طبق نتایج به دست آمده، آنالوگ‌های ویتامین D تأثیر معنی‌داری بر کاهش پروتئینوری در این بیماران داشتند و همچنین موجب کاهش معنی‌داری در پروفایل چربی بیماران و بهبود عملکرد کلیه به صورت کاهش BUN و کراتینین بیماران شدند.

مطالعات مرتبط

در این زمینه، مطالعات مختلفی انجام شده است، از جمله مطالعه مروری سیستماتیک مرونالینی و همکاران در سال 2015 تحت عنوان بررسی آنالوگ‌های ویتامین D در نفروپاتی دیابتی. این مطالعه اولین مروری سیستماتیک در مورد نقش ویتامین D در نفروپاتی دیابتی است و شش مطالعه را شامل می‌شود. در این مطالعه، نقش آنالوگ‌های ویتامین D مانند کوله‌کلسیفرول، کلسی‌تریول و پاری‌کلسی‌تول در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی بررسی شد. این مطالعات عملکرد کلیه و نسبت آلبومین و یا پروتئین ادرار به کراتینین و همچنین پروتئینوری و GFR را مورد بررسی قرار دادند. نتیجه کلی این مطالعه مروری نشان داد که آنالوگ‌های ویتامین D در دو مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی از شش مطالعه، باعث بهبود عملکرد کلیه شده‌اند. نتایج مطالعه حاضر نیز با نتایج این مطالعه مروری سیستماتیک همخوانی دارد. هیچ‌یک از مطالعات نشان ندادند که تجویز ویتامین D باعث بروز هیپرکلسمی می‌شود، که با مطالعه ما نیز همخوانی داشت.

سایر مطالعات

سیستم رنین-آنژیوتانسین نقش مهمی در پیشرفت بیماری‌های کلیوی و نفروپاتی دیابتی دارد. درمان با مهارکننده‌های این سیستم (ACEI و ARB) ممکن است مفید باشد. اما مطالعات نشان داده‌اند که این داروها ممکن است به‌طور جبرانی باعث افزایش سطح رنین داخل کلیه شوند و بنابراین، این درمان‌ها به‌تنهایی نتوانسته‌اند بهبود کامل یا جلوگیری از پیشرفت بیماری کلیوی و پروتئینوری را تضمین کنند.

• بررسی مطالعات حیوانی:

در مطالعات حیوانی، گزارش شده که آنالوگ‌های ویتامین D می‌توانند بیان رنین را سرکوب کرده، پرولیفراسیون سلول‌های مزانژیال را مهار کنند، و منجر به کاهش گلومرولو‌اسکلروزیس و بیان مارکرهای فیبروژنیک شوند. در مطالعه‌ای که البرزی و همکاران در سال 2008 انجام دادند، نشان داده شد که آنالوگ‌های جدید ویتامین D مانند پاریکلسیتول، باعث کاهش پروتئینوری و التهاب در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی می‌شوند. این یافته‌ها با نتایج مطالعه حاضر نیز هم‌خوانی داشت. کمبود ویتامین D در سراسر جهان شایع است، به‌ویژه در بیماران مبتلا به دیابت و فشارخون بالا. همچنین کمبود این ویتامین با مقاومت به انسولین و بیماری‌های قلبی-عروقی در ارتباط است، که همه این عوامل می‌توانند پروتئینوری را تشدید کنند.

• بررسی تحقیق نیک‌داران و همکارانش در سال 2012

طی تحقیقی که توسط نیک‌داران و همکاران در سال 2012 انجام شد، اثرات کلسی‌تریول بر پروتئینوری در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو بررسی شد. در این مطالعه 119 بیمار دیابتی به مدت 8 هفته تحت درمان با کلسی‌تریول قرار گرفتند. در پایان این مطالعه، نتایج نشان داد که ارتباطی بین سطح ویتامین D و پروتئینوری وجود دارد، و درمان با کلسی‌تریول باعث کاهش ترشح آلبومین شد، هرچند این کاهش از لحاظ آماری معنی‌دار نبود. اما اثرات کلسی‌تریول بر کاهش فشار خون دیاستولیک، HbA1C و سطح کلسترول LDL و HDL معنی‌دار بود، که نتایج آن با مطالعه حاضر همخوانی داشت. با این‌حال، نویسندگان علت عدم تأثیر کلسی‌تریول بر پروتئینوری را به دوره کوتاه مدت درمان و حجم کوچک مطالعه نسبت دادند.

• تحقیق کائوسوس و همکاران در سال 2014

در مقابل، کائوسوس و همکاران در سال 2014 طی یک مطالعه مقطعی، سطح ویتامین D را در بیماران مبتلا به CKD و افراد بدون CKD بررسی کردند و نتیجه گرفتند که تفاوت معنی‌داری در سطح ویتامین D بین این دو گروه وجود ندارد. این در حالی است که در مطالعه حاضر، افزایش سطح ویتامین D در گروه مورد مطالعه از نظر آماری معنی‌دار نبود.

• تحلیل مطالعه هان و همکارانش در سال 2012

هان و همکاران نیز در سال 2012 نشان دادند که درمان با پاریکلسیتریول، که یک فعال‌کننده گیرنده ویتامین D است، باعث کاهش پروتئینوری در بیماران کلیوی مراحل 4-5 که تحت دیالیز نیستند، می‌شود. این نتایج نیز با یافته‌های مطالعه حاضر هم‌خوانی داشت.

بحث: اهمیت پروتئینوری

پروتئینوری ویژگی بارز بیماری‌های کلیوی است و یک فاکتور تعیین‌کننده مهم پیش‌آگهی جهت پیشرفت افت عملکرد کلیه در این بیماران می‌باشد. به همین دلیل، کاهش پروتئینوری می‌تواند باعث بهبود عملکرد کلیوی و قلبی در این بیماران گردد. بنابراین، استراتژی‌های کاهش پروتئینوری شامل مهار سیستم رنین-آلدوسترون و آنژیوتانسین (RAAS) از طریق مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین (ACEI) یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs) و کاهش فشار خون به عنوان درمان‌های استاندارد برای مراقبت در این بیماری در نظر گرفته می‌شوند. اخیراً دریافته‌اند که فعال‌کننده‌های گیرنده‌های ویتامین D (VDRAs) باعث کاهش پروتئینوری می‌شوند.

نتیجه‌گیری

نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که درمان با آنالوگ ویتامین D علاوه بر درمان معمول با داروهای استاندارد مانند لوزارتان و کاپتوپریل در بیماری‌های کلیوی مزمن، بهبود کلسترول خون، بهبود عملکرد کلیه و کاهش پروتئینوری را به همراه دارد. این پروتئینوری یک فاکتور مهم در پیشرفت بیماری کلیوی و بیماری‌های قلبی-عروقی می‌باشد. بنابراین، کاهش پروتئینوری باعث کند شدن پیشرفت به سمت نارسایی غیرقابل برگشت کلیه می‌شود و استفاده از آنالوگ‌های ویتامین D عوارضی همچون هیپرکلسمی و هایپرفسفاتمی را به همراه نخواهد داشت. در نتیجه، طبق نتایج این مطالعه، استفاده از آنالوگ‌های ویتامین D به همراه درمان‌های دیگر در بیمارانی که حتی کمبود ویتامین ندارند، توصیه می‌گردد.

 منبع:

سعیدی، ناصر، رضوانفر، محمدرضا، حدیدی، مهدی، عسگری زاده ماهانی، فروه، و احمدلو، مجتبی. (1395). تاثیر ویتامین دی فعال در درمان پروتئینوری بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی بدون کمبود ویتامین دی. مجله دانشگاه علوم پزشکی اراک (ره‌ آورد دانش)، 19(6 (پیاپی 111))، 57-67.