در سـالیان اخیـر اسـتفاده از مـواد داروئـی بـا اثـرات مهـم متابولیک جهت درمان بیماري هاي ایسکمیک قلب مورد توجـه زیادي قرار گرفتـه اسـت.
- اتوموکسـیر
- رانـولازین
- ال کـارنیتین (LC)
- استیل ال کارنیتین (ALC)
از جمله این عوامل فارماکولوژیک با اثرات متابولیک هستند که در در ما نارسائی قلبی، آنژین و سـایر بیمـاري هـاي ایسـکمیک قلب مطرح می باشند.
کارنیتین
یـک مـاده بیولوژیـک طبیعـی در بـدن انسان موجود بوده است و با تسهیل اکسیداسیون اسیدهاي چـرب بـا زنجیره دراز نقش مهمی در تولید انرژي مورد نیاز قلب و برخـی از بافت هاي دیگر دارد.
کارنیتین به شـکل ال کـارنیتین (LC)
فرآورده دارویی نیزکاربردهاي بـالینی متعـددي دارد. از جمله:
- اصلاح کمبود کارنیتین در بیماران مبتلا به سندرم خسـتگی مـزمن
- بیمـاران دیـالیزي
- افزایش تحمل بـه ورزش در بیمـاران مبـتلا بـه آنژین صدري
- اصلاح ضعف عضلانی
- کندي رشـد
- اخـتلال در مهـارت هـاي حرکتـی کودکـان و نـوزادان نـارس
- درمـان مسمومیت با آنتراسیکلین ها والپروات سدیم
شکل اســتیل ال کــارنیتین
اســتیل ال کــارنیتین (ALC) شــکل اسـتیله LC بــوده است و توسط آنزیم ALC ترانسفراز در مغز، کبد و کلیه سنتز می شود. این ماده برداشت استیل کـوآ را در طـی اکسیداسـیون اسـیدهاي چرب به داخل میتوکندري تسهیل نموده است و تولید استیل کـولین را افزایش می دهد و باعث تحریک سنتز پروتئین و فسفولیپید در غشا مــی شـود. این ماده هماننـد ترکیـب LC نقـش مهمــی در عملکرد طبیعی میتوکندري دارد و به عنوان یک مولکول انتقـال دهنده اسیدهاي چرب آزاد و یک گروه مهـم دهنـده اسـتیل در متابولیسم و بتا اکسیداسیون اسیدهاي چرب آزاد عمل می کنـد. منبع اصلی ذخیره آن در بدن عضلات اسکلتی و قلبی می باشد.
اثرات تجـویز مکمـل ALC
- محافظت کننده عصبی در شرایط ایسـکمی مغـزي
- پیشگیري کننده از آسیب اعصاب محیطـی
- مـوثر در درمان بیماري پارکینسـون در حیوانـات آزمایشـگاهی
- کاهش علائم ناتوانی ذهنی در سالمندی
- درمان آلزایمـر
اثرات ایسکمی میوکار
ایسکمی میوکارد منجربه:
- کاهش ذخایر کارنیتین قلـب
- تجمع متابولیت هاي سمی اسیدهاي چرب در قلـب
- مهار بتا اکسیداسیون
- کـاهش تولیـد ATP در میوکارد
- متابولیت هاي سمی (از جمله آسیل کارنیتین و متابولیت هاي بتا هیدروکسـی آسـیل کـوآ)
- اسـیدهاي چـرب اثرات مضر بر بازتوانی میوکارد در طی پرفیوژن مجدد بر جـاي می گذارند.
عوارض متابولیت ها
- آسیب غشا
- آنزیم هـاي متصـل بـه غشـاء سیتوپلاسمی سلول قلبی می شوند.
- مختل کردن انتقال یون هـا از غشــا
- تغییر در یکپارچگی کانال هاي یونی و ناقل ها
- فعال شدن مسیرهاي پیـام رسـانی (سـیگنالینگ)
- فعـال شـدن پروتئین کینازها
- نسخه برداري ژنی
- شـروع فرآینـد مـرگ سـلولی
عوارض تجـویز داروهـایی نظیر LC و ALC
تجـویز داروهـایی نظیر LC و ALC با مکانیسم هایی که هنوزبه خـوبی شـناخته نشده اند عوارض زیر را دارد.
- حفظ متابولیسم
- بهبود عملکرد قلب در شرایط ایسکمی
در یک مطالعه در سـال 2003 مـیلادي، گـزارش شـد کـه تجویز غلظت هاي 5 و 5/0 میلی مولار ALC و LC در زمـان 10 دقیقه قبل از القاي ایسـکمی کامـل (Ischemia Global) قادر به کاسـتن از وقـوع فیبریلاسـیون بطنـی در مـوش هـاي صحرایی نبود ولی غلظت 5 میلی مولار آن ها موجـب کـاهش اندازه انفارکت گردید.
نتایج مطالعات
افزودن LC به داخل محلول کـربس بـه عنـوان یـک عامل فارماکولوژیک پسـت کاندیشـنینگ از 10 دقیقـه قبـل از شروع پرفیوژن مجدد تا 10 دقیقه بعـد از آن اثـرات محافظـت قلبی از جمله کاهش میزان اندازه ناحیه انفارکته دارد. تـاکنون مطالعه مقایسه اي بر روي اثـرات محـافظتی LC و ALC بـر روي اندازه انفارکت ناشـی از ایسـکمی ناحیـه اي و پرفیوژن مجدد روشن نیست.
تفاوت هاي احتمالی موجود میان اثرات تجـویز LC و ALC
تفاوت هاي احتمالی موجود میان اثرات تجـویز LC و ALC در کل 30 دقیقه ایسکمی ناحیه اي و120 دقیقه پرفیوژن مجدد در قلب ایزوله موش صحرایی بررسی و مقایسه گردیدند. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد کـه LC و ALC هـر دو قادر هستند که کاهش معنی داري در اندازه انفارکت قلـب ایزوله موش هاي صحرایی گروه هاي درمان شـده در مقایسـه با گروه کنترل ایجاد کنند. اندازه انفارکت با غلظت هـاي 1.5 و 3 میلی مولار LC بـه ترتیـب 43 و 56 درصـد است که در مقایسـه بـا گروه کنترل کم است و ALC نیز با همان غلظت ها بـه ترتیـب 48 و 65 درصد انـدازه انفارکـت را کـاهش داد.
کاهش ناحیه حجـم ناحیه انفارکته
تجــویز LC و ALC در طــول 30 دقیقــه ایســکمی و 120 پرفیوژن مجدد متعاقب آن موجـب کـاهش قابـل توجـه حجـم ناحیه انفارکته گردیده است. هر چند که مقـدار عـددي کـاهش انـدازه انفارکت و حجم ناحیه انفارکته بوسیله ALC بیشتر از LC بـود ولی اثرات آن ها در این موارد فاقد تفاوت آماري معنی دار بـود و هر دو دارو بصورت نسبتا یکسان اثرات محافظتی خـود را بـر علیه آسیب هاي قلبی متعاقب R/I نشان دادنـد . از آنجـائی کـه این دو ماده به صورت بیولوژیک هم در بدن موجـود هستند و بـا واکنش آنزیمی به همدیگر قابل تبـدیل مـی باشـند، لـذا در حالت کلی انتظار ایجاد اثرات مشابه هم آن ها (از نظر کیفی, نه کمی) به صورت دارو دور از ذهن نیسـت. مطالعـات نشـان داده اند که:
در انسان از نظر فارماکوکینتیکی ALC فراهمی زیسـتی و جذب گوارش بیشـتري در مقایسـه بـا LC دارد.
یافتـه هاي دیگري نیز حاکی از نفوذپـذیري بـالاتر ALC بـه داخـل میتوکندري ها در مقایسـه بـا LC مـی باشـد. کـه احتمـالا همین امر می تواند توجیه کننده اثرات محافظت قلبی مشـاهده شـده نسـبتا بیشـتر آن در مقایسـه بـا LC باشـد، محققین نشــان دادنـد کـه:
- مولکـول هـاي Acyl- CoA و Long Chain Acyl-Carnitine (LCAC) در طی ایسکمی تجمع یافته اند.
- غشـاي اجـزاي داخـل سیتوزول نظیر رتیکولـوم سارکوپلاسـمیک متصـل مـی شـوند.
این امر منجر بـه:
- افـزایش غلظـت یـون هـاي کلسـیم و ســدیم داخــل ســلولی شـده است.
- اخــتلالات انقباضــی و الکتروفیزیولوژیـک میـو کـارد بوجـود مـی آیـد.
- مولکول هاي مذکور در وقوع مرگ ناگهانی ناشی از R/I نقـش دارند.
LC وAC نقـش کلیدي در ایجـاد آریتمـی
مولکـول هـاي LC وAC نقـش کلیدي در ایجـاد آریتمـی دارنـد. در مطالعـات حیـوانی، مصرف LC موجب:
- کاهش اتلاف فسفات هاي پر انـرژي بـدن در طی دوره هـاي ایسـکمی
- کـاهش نکـروز بـافتی
- حفـظ عملکــرد میتــو کنــدري هــا
- عملکــرد مکــانیکی و الکتــرو فیزیولوژیک قلب
فواید تجـویز LC
تجـویز LC در مـدل قلـب ایزولـه ایسکمیک سگ موجب کاهش قابل توجه در وقوع آریتمی هاي بطنی ناشی از کاهش منطقه نکروتیک قلب شده است.
اثرات تجویز خوراکی روزانـه 2 گـرم LC
تجویز خوراکی روزانـه 2 گـرم LC به مدت 28 روز موجـب کـاهش وقـوع آریتمـی هـا و کـاهش نارسائی احتقانی قلـب در بیمـاران مبـتلا بـه انفـارکتوس حـاد میوکارد گردید. مطالعات قبلی نشان داده انـد کـه تجـویز ALC هم اثرات محافظتی مناسبی در شرایط ایسـکمی مغـزي به وجود می آورد. محققین هم نشان دادند که چنانچه قبل از ایجاد ایسکمی گلوبال, غلظت 5 میلی مـولار ALC و LC بـه مـدت کوتاهی پرفیوژن شود منجر به کاهش انـدازه انفارکـت و مهـار مرگ سلولی می گردد.
تفاوت هاي متـدولوژیک در نوع ایسکمی
مدت زمان ایسکمی و پرفیوژن مجدد، مدت زمان تجویز داروها و همچنین متفاوت بودن غلظت هاي بکاررفتـه از LC و ALC، نتایج حاصل از مطالعه حاضر در حالـت کلـی بـا یافته هاي مقاله قبلـی در مـورد اثـرات آن هـا بـر روي انـدازه انفارکت در شرایط ایسکمی کوتاه مدت مطابقت دارد. همچنـین یافته هاي حاصل از مطالعه حاضر با نتایج قبلی ما کـه در طـی آن LC به عنوان یک عامل فارماکولوژیک پست کاندیشـنینگ اثرات محافظت قلبی بـر علیـه آسـیب هـاي ناشـی از R/I بـه صورت کاهش اندازه انفارکت نشان داده بود نیز همخـوانی دارد. مع الوصف با وجود شباهت هاي کلـی در کیفیـت اثـرات ضد انفارکت LC و ALC در این مطالعات، بایـد توجـه داشـت که در مطالعه انجام شده بوسیله Cui و همکارانش بجز غلظـت 5 میلی مولار هیچکدام از غلظت هاي پائین تر قادر به کـاهش معنی دار اندازه انفارکت نشدند و از طرفی شدت کاهش درصـد انفارکت و میزان معنـی داري آن در مقایسـه بـا تجـویز LC و ALC با پروتوکل بکار رفته در مطالعه حاضر کمتـر اسـت . بـه نظر می رسد که تجویز نسـبتا طـولانی تـر داروهـاي فـوق در مطالعه حاضر می تواند مـوثرتر بـودن اثـرات محـافظتی آن در مقایسه با مطالعه قبلی را توجیه کند.
تفاوت ایسکمی گلوبال و ناحیه ای
ایسکمی گلوبال عملا هیچ ماده داروئی در زمان ایسکمی وارد قلب نمی شود ولی در ایسکمی ناحیه اي بخشـی از مسـیر پرفیوژن قلب همچنان به طور نسبی باز بوده و محلـول کـربس در آن جریـان دارد و لـذا نـوع ایسـکمی هـم در ایجـاد اثـرات متفاوت داروها در مطالعات فوق الذکر نقش دارد. هر چند که تاکنون علت یـا علـل قطعـی اثـرات محافظـت قلبی LC و ALC معلوم نشده است.
معرفی مکانیسم های متعدد
مکانیسم هاي متعدد دیگري نیز پیشنهاد شده اند که برخی از آنها شامل موارد ذیل هستند: تجـویز LC و ALC بـا افـزایش انتقـال اسـیدهاي چـرب به داخل میتوکندري ها و تحریک بتا اکسیداسیون آنهـا در زمـان ایسکمی موجب کاهش تجمع متابولیت هـاي سـمی اسـیدهاي چرب در میتوکندري ها ( بویژه مولکول هـاي LCAC و (Acyl CoA و حتی انتقال رو به خارج این مواد از میتوکندري ها می شود. این امر خود منجر به ایجاد یک اثـر محـافظتی بـر علیـه فعالیت شبه دترجنتی مولکول هـاي LCAC بـر روي غشـاي میتوکنـدري هــا و در نتیجــه حفــظ عملکــرد طبیعــی آنهــا در متابولیسم اسیدهاي چرب و کاهش آریتمی ها و احتمـالا سـایر اثرات مضر R/I مـی شـود . کـاهش تجمـع متابولیت هاي مذکور همچنین می تواند از طریق تنظـیم آزادي یون هاي کلسیم از رتیکولوم سارکوپلاسمیک از بروز اختلالات انقباضی و الکتروفیزیولوژیک میو کارد ممانعت کنـد.
اثرات افزایش اکسیداسیون گلـوکز
افزایش دادن اکسیداسیون گلـوکز در زمـان پرفیـوژن مجــدد و متقــابلا” مهــار انتقــال اســیدهاي چــرب بــه داخــل میتوکنــدري هــا بــرعکس زمــان ایســکمی موجــب افــزایش تولید ATP و در نتیجه افـزایش قـدرت انقباضـی و کمپلیـانس قلب و کاهش ناحیه نکروتیـک مـی گـردد. از طـرف دیگر افزایش اکسیداسـیون گلوکزتوسـط آنهـا موجـب کـاهش تجمع لاکتات و یون +H و درنتیجه مهار اسیدوز داخل سـلولی در سلول هاي میوکارد در طی ایسکمی می گـردد کـه خـود در بازیابی سریع تر عملکـرد قلـب ایسـکمیک در زمـان پرفیـوژن مجدد کمک کننده است. افزایش خون رسانی به بافـت هـا با گشاد کردن عروق آنها, مهار اثرات مضـر رادیکـال هـاي آزاد اکسیژن که در طی پرفیوژن مجدد آزاد می گردنـد و مقاوم سازي سلول هاي قلبی در برابـر آسـیب هـاي R/I ) بـا تثبیت غشاي سلول هاي قلب) نیز به آن هـا نسـبت داده شـده اسـت . شـاید مجموعـه اي از مکانیسـم هاي فوق در ایجاد اثرات محافظت قلبـی آن هـا نقـش داشـته باشند.
نتیجه گیری
در مجمـوع, نتـایج حاصــل از ایـن مطالعـه وجـود اثــرات محافظتی تجویز LC و ALC به صورت کاهش اندازه انفارکت و حجم ناحیه انفارکته را نشان داد بدون آن کـه تفـاوت آمـاري محسوس و معنی داري در این اثرات با یکدیگر داشته باشـند. از میان مکانیسم هاي پیشنهادي براي این اثـرات , کـاهش تولیـد متابولیت هاي سمی اسیدهاي چرب بـویژه LCAC در شـرایط ایسکمی, افزایش دادن اکسیداسیون گلـوکز در زمـان پرفیـوژن و متعاقبا” کاهش تجمع لاکتات و یـون هـاي H+ نتیجه مهار اسیدوز در سلول هاي میوکارد در طی ایسکمی و مهار اثرات مضر رادیکال هـاي آزاد اکسـیژن کـه در طـی پرفیـوژن مجدد آزاد می گردند بیشتر مورد توجه اند. انجام آزمایش هـاي تکمیلی می تواند به شناسائی هر چه بهتر اثـرات ایـن داروهـا و مکانیسم هاي محافظتی مربوطه کمک نماید.
جهت تهیه این قرص ها به لینک زیر بروید: